Dwa lata później: Nowe dane z długoterminowego rozszerzenia badania PIVOT-HD dotyczące votoplamu

28 kwietnia 2026 roku PTC Therapeutics udostępniło nowe dane z długoterminowego rozszerzenia PIVOT-HD, badania klinicznego fazy 2 votoplamu, codziennej tabletki zaprojektowanej do obniżania poziomu białka huntingtyny (HTT) u osób z chorobą Huntingtona (HD). Jest to pierwszy wgląd w to, jak radzą sobie uczestnicy po dwóch latach, i dodaje ważny nowy rozdział do historii votoplamu.

Szybkie przypomnienie: czym jest votoplam i na jakim etapie się znajduje?

Votoplam (dawniej PTC-518) to małocząsteczkowy lek, który działa poprzez zmianę sposobu przetwarzania wiadomości RNA genu HTT. Lek powoduje, że RNA jest wysyłane do „kosza na śmieci” komórki, zanim zostanie użyte do produkcji białka HTT, zmniejszając poziom zarówno normalnej, jak i HD wersji białka w całym organizmie. W przeciwieństwie do niektórych innych metod obniżania poziomu HTT w fazie rozwoju, votoplam jest przyjmowany jako codzienna tabletka, co oznacza brak konieczności zastrzyków lub operacji.

Pierwotne badanie PIVOT-HD było 12-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniem testującym votoplam w dawkach 5 mg i 10 mg w porównaniu z tabletką cukrową u osób z chorobą w stadium 2 i 3 HD-ISS. Osiągnęło swój główny punkt końcowy, obniżając poziom białka HTT we krwi. Wykazało również wczesne, zachęcające sygnały w niektórych miarach klinicznych, szczególnie u uczestników w stadium 2.

W grudniu 2024 roku Novartis nawiązał współpracę z PTC, aby kontynuować rozwój votoplamu, i od tego czasu uruchomił globalne badanie fazy 3, INVEST-HD. Po zakończeniu okresu kontrolowanego placebo w PIVOT-HD, wszystkim uczestnikom zaoferowano możliwość kontynuowania przyjmowania votoplamu w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Osoby, które przyjmowały placebo, zostały losowo przydzielone do dawki 5 mg lub 10 mg. Wszyscy, uczestnicy i badacze, pozostają zaślepieni co do tego, co przyjmowali pierwotnie.

Co nowego: dane z 24 miesięcy

Grupa kontrolna

Nowe wyniki pochodzą z tego długoterminowego rozszerzenia, po dwóch latach. Jest to ważne rozróżnienie w stosunku do pierwotnego badania, ponieważ nie ma już grupy placebo. Wszyscy w tej analizie przyjmowali votoplam przez 24 miesiące.

Aby zrozumieć, czy lek ma wpływ na progresję choroby, PTC porównało wyniki uczestników z wynikami starannie dopasowanej grupy osób z ENROLL-HD, dużego międzynarodowego rejestru historii naturalnej, który śledzi progresję HD u dziesiątek tysięcy osób przez wiele lat. Tego rodzaju porównanie, zwane kontrolą historii naturalnej, jest rozsądnym podejściem w badaniach długoterminowych, choć ma swoje ograniczenia w porównaniu z randomizowanym badaniem kontrolowanym.

Progresja choroby

Głównym wnioskiem z ostatniej publikacji danych jest to, że uczestnicy, którzy na początku badania byli w stadium 2 HD-ISS i przyjmowali dawkę 10 mg, wykazali spowolnienie progresji choroby o 52% w skali cUHDRS w porównaniu z kohortą historii naturalnej. Ci, którzy przyjmowali dawkę 5 mg, wykazali spowolnienie o 28%. Ten wzorzec zależny od dawki (więcej leku, większy efekt) jest dokładnie tym, co badacze mają nadzieję zobaczyć i dodaje pewności, że obserwowany sygnał pochodzi od leku – dobra wiadomość!

Uszkodzenie komórek mózgowych

Ponadto, biomarker zwany łańcuchem lekkim neurofilamentów (NfL), który mierzy trwające uszkodzenie komórek nerwowych, pozostał poniżej wartości wyjściowej po 24 miesiącach u uczestników przyjmujących obie dawki. W danych historii naturalnej poziom NfL zazwyczaj wzrasta z czasem u osób z HD, ponieważ ich mózgi nadal chorują. Utrzymanie go na stałym lub obniżonym poziomie jest zachęcającym sygnałem, że votoplam może chronić zdrowie komórek mózgowych.

Bezpieczeństwo

Dane dotyczące bezpieczeństwa po 24 miesiącach nadal wyglądały uspokajająco. Nie pojawiły się żadne nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa przy dłuższej ekspozycji (żargon kliniczny oznaczający przyjmowanie leku przez dłuższy czas przez uczestników), a co ważne, żaden z uczestników badania rozszerzonego nie przerwał leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Poważne zdarzenia niepożądane, które wystąpiły, nie zostały uznane za związane z leczeniem. W przypadku leku, który uczestnicy przyjmują już do dwóch lat, ta ciągła tolerancja jest ważnym odkryciem samym w sobie.

Co z osobami w stadium 3?

W przypadku uczestników, którzy na początku badania byli w stadium 3 HD-ISS, obraz jest mniej jasny. PTC opisało „potencjalne sygnały spowolnienia progresji” po 24 miesiącach, co brzmi zachęcająco, ale używa znacznie ostrożniejszego języka niż w przypadku wyników dla stadium 2.

Dodatkowo, PTC nie udostępniło jeszcze informacji, jak uczestnicy w stadium 3 wypadli w poszczególnych testach składających się na cUHDRS. cUHDRS łączy miary ruchu, myślenia i codziennego funkcjonowania w jedną ocenę, a wiedza o tym, które komponenty się zmieniają, a które nie, jest kluczowa dla zrozumienia, co votoplam może robić w tej grupie. Dopóki te dane nie będą dostępne, obraz stadium 3 pozostaje niekompletny.

Uwaga na temat SDMT: HD dotyka każdego inaczej

Jednym z ciekawszych szczegółów w nowych danych jest to, które miary wydają się napędzać korzyści dla osób w stadium 2. cUHDRS to złożony wynik składający się z czterech podskal:

• TFC (Total Functional Capacity) – miara zdolności do wykonywania codziennych zadań, takich jak praca, zarządzanie finansami i różne zadania życiowe
• TMS (Total Motor Score) – mierzy objawy ruchowe związane z HD, takie jak pląsawica i dystonia
• SDMT (Symbol Digit Modalities Test) – mierzy myślenie i szybkość przetwarzania w celu oceny funkcji poznawczych
• SWRT (Stroop Word Reading Test) – mierzy uwagę i przetwarzanie w celu oceny zdolności poznawczych

W grupie w stadium 2 zaobserwowano korzystne trendy we wszystkich czterech podskalach dla dawki 10 mg, ale zmiany w wynikach SDMT są szczególnie zauważalne, co sugeruje, że może to być główny czynnik poprawy cUHDRS, którą obserwujemy w tej grupie.

SDMT mierzy, jak szybko ktoś potrafi dopasować symbole do liczb, co służy jako wskaźnik szybkości przetwarzania i uwagi wzrokowej, z których obie są dotknięte w HD. Jest to miara poznawcza, a nie ruchowa.

Ten wkład w obserwowaną korzyść przypomina, że HD jest chorobą indywidualną. Podczas gdy u niektórych osób objawy ruchowe są najbardziej widoczne, inni uważają, że zmiany poznawcze są bardziej centralne dla ich codziennego doświadczenia HD. Lek, który znacząco spowalnia progresję choroby poprzez spowolnienie spadku funkcji poznawczych, mógłby mieć ogromne znaczenie dla osób, dla których jest to najostrzejsza krawędź choroby.

Dlaczego Novartis wybrał taką populację do badania fazy 3

To prowadzi nas do INVEST-HD, badania fazy 3 sponsorowanego przez Novartis. INVEST-HD obejmie około 770 osób z wczesną HD, a konkretnie osoby z wynikiem TFC dokładnie 13 i wczesnymi objawami ruchowymi. Jest to ta sama grupa, która wykazała najjaśniejsze korzyści w PIVOT-HD.

Warto wyjaśnić, dlaczego wybrano tę populację. Gdyby Novartis włączył osoby w pełni przedobjawowe, zanim pojawiłyby się jakiekolwiek objawy ruchowe lub poznawcze, trudno byłoby stwierdzić, czy lek cokolwiek poprawia, a jedynie czy powstrzymuje objawy.

Włączając osoby, które już mają wczesne, mierzalne objawy, INVEST-HD stwarza warunki do wykrycia zarówno stabilizacji jak i poprawy. To silniejszy test tego, co lek potrafi.

Warto również zauważyć, że choć wybrano populację, w której najprawdopodobniej zaobserwują korzyści, nie oznacza to, że jeśli votoplam okaże się skuteczny, nie będzie działał u osób we wcześniejszych lub późniejszych stadiach HD. Jeśli dane od osób w stadium 2 będą wyglądać dobrze, bardzo prawdopodobne jest, że rozszerzą grono potencjalnych kandydatów do tego leku.

Czego jeszcze brakuje

Ostatnia publikacja danych jest wstępna, a kilka informacji nie zostało jeszcze publicznie zgłoszonych. Novartis potwierdził, że pełne 24-miesięczne dane z długoterminowego rozszerzenia zostaną przedstawione na spotkaniu naukowym w późniejszym terminie w 2026 roku. Tak więc, choć na razie pracujemy z wynikami wstępnymi, pełniejszy obraz dopiero nadejdzie.

Obniżenie poziomu HTT było głównym punktem końcowym pierwotnego badania PIVOT-HD, a po 12 miesiącach votoplam wykazał trwałe, zależne od dawki obniżenie. 24-miesięczne próbki HTT nie zostały jeszcze przeanalizowane, więc nie mamy potwierdzenia, że to obniżenie utrzymuje się po dwóch latach. Spodziewamy się, że tak będzie, ale potwierdzenie ma znaczenie.

W przypadku uczestników w stadium 3 HD-ISS nadal brakuje nam pełnego rozbicia, jak uczestnicy wypadli w poszczególnych testach składających się na wynik cUHDRS. cUHDRS łączy miary ruchu, myślenia i codziennego funkcjonowania w jedną ocenę, a wiedza o tym, które komponenty się zmieniają, a które nie, jest kluczowa dla zrozumienia, co votoplam faktycznie robi w tej grupie. To rozbicie nadal brakuje dla stadium 3, co oznacza, że pracujemy z niekompletnym obrazem.

Dane MRI mózgu z badania rozszerzonego również zostały oznaczone jako nadchodzące. MRI może dostarczyć informacji o tym, czy objętość mózgu jest zachowana, ale krytyczne jest zauważenie, że ta miara jest trudna do interpretacji w HD. Zmiany objętości mózgu mogą odzwierciedlać wiele procesów, w tym nie tylko utratę komórek mózgowych, ale także neurozapalenie, i nie zawsze jest możliwe rozdzielenie tych dwóch. Zgłosimy dane MRI, gdy tylko będą dostępne, ale będą one wymagały ostrożnej interpretacji.

Wreszcie, warto zauważyć, że porównanie z historią naturalną, choć starannie skonstruowane przy użyciu danych ENROLL-HD, nie jest tym samym co bezpośrednie, randomizowane porównanie kontrolowane placebo. INVEST-HD, obecnie w toku, ma na celu dostarczenie dokładnie tego.

Podsumowanie

• Votoplam to codzienna tabletka obniżająca poziom białka HTT; osiągnęła swój główny punkt końcowy w badaniu fazy 2 PIVOT-HD i jest obecnie rozwijana przez Novartis
• Nowe 24-miesięczne dane pochodzą z długoterminowego badania rozszerzonego, gdzie wszyscy uczestnicy przyjmują votoplam, a progresja jest porównywana z dopasowaną kohortą historii naturalnej z ENROLL-HD – nie ma już grupy placebo
• U uczestników w stadium 2 HD-ISS dawka 10 mg wykazała spowolnienie progresji choroby o 52% w skali cUHDRS; dawka 5 mg wykazała spowolnienie o 28%; wzorzec zależny od dawki, który dodaje pewności sygnałowi
• NfL, marker uszkodzenia komórek nerwowych, pozostał poniżej wartości wyjściowej po 24 miesiącach dla obu dawek, w przeciwieństwie do wzrostów typowo obserwowanych w historii naturalnej
• Korzyści w stadium 2 wydają się być napędzane we wszystkich czterech podskalach cUHDRS, szczególnie w SDMT, poznawczej mierze szybkości przetwarzania
• W przypadku uczestników w stadium 3 HD-ISS zaobserwowano jedynie „potencjalne sygnały” korzyści, a kluczowe dane podskal, w tym SDMT, nie zostały jeszcze zgłoszone dla tej grupy
• Novartis uruchomił badanie fazy 3 INVEST-HD, skierowane do osób z TFC dokładnie 13 i wczesnymi objawami ruchowymi, populacji, w której PIVOT-HD wykazało najsilniejszy sygnał
• Nadal brakuje: 24-miesięcznych poziomów białka HTT, pełnych danych podskal dla stadium 3 oraz wyników MRI mózgu