Cerowanie tkanki genów

Cerowanie genów jest trochę jak cerowanie dżinsów, z wieloma różnymi przetarciami, rozdarciami i luźnymi nitkami wymagającymi naprawy. Naukowcy wiedzą, że specyficzny rodzaj błędu w nici DNA powoduje, że powtarzające się sekwencje C-A-G w chorobie Huntingtona stają się coraz dłuższe. Ale czy inne rodzaje napraw genetycznych mogą być również zaangażowane w chorobę Huntingtona? Grupa badawcza postanowiła ocenić szeroki zakres aktywności naprawczych DNA u myszy z chorobą Huntingtona, aby sprawdzić, jakie inne rodzaje napraw genetycznych mogą zachodzić. Wykazali, że naprawa pęknięć dwuniciowego DNA jest zwiększona w mózgach myszy z chorobą Huntingtona i może przyczyniać się do choroby.

Zbyt wiele sekwencji C-A-G powoduje, że neurony chorują

Powtarzające się litery genetyczne C-A-G są odpowiedzialne za wywoływanie choroby Huntingtona, gdy ktoś dziedziczy ich zbyt wiele z rzędu w genie zwanym huntingtiną. W ciągu ostatnich kilku lat, główne postępy w badaniach nad chorobą Huntingtona wykazały, że te problematyczne nici powtarzających się sekwencji C-A-G mogą stawać się coraz dłuższe w niektórych wrażliwych neuronach, poprzez proces zwany ekspansją somatyczną. Poprzez ukierunkowanie na ekspansję somatyczną, moglibyśmy być w stanie zachować chore neurony i leczyć chorobę Huntingtona. Jednak naukowcy nadal debatują, ile powtórzeń C-A-G powoduje, że neuronneuron komórki mózgu, które przechowują i przekazują informacje choruje i prowadzi do choroby Huntingtona, oraz czy wszystkie ekspansje są szkodliwe.

Twoje nici DNA są nieustannie cerowane

Twój kod genetyczny jest zapakowany jako dwuniciowe DNA w każdej komórce twojego ciała, niczym niezwykła nić wpleciona w genetyczną tkaninę. Ale jak każda tkanina, może się strzępić i dziurawić z czasem. Na szczęście, twoje ciało ma wiele sposobów na wykrycie uszkodzeń DNA i jest wyposażone w szereg narzędzi do ich naprawy. Czasami to uszkodzenie to częściowe pęknięcie tylko jednej nici DNA, zwane pęknięciem pojedynczej nici, niczym przetarte miejsce w dżinsach, gdzie niektóre nici pozostają. Innym razem dwuniciowe DNA pęka całkowicie, zwane pęknięciem dwuniciowym, niczym całkowite rozdarcie, które pozostawia dziurę. Dwuniciowe DNA może być również nieprawidłowo sparowane, zwane niedopasowaniem, niczym nić, która się zaczepia i wyciąga. Twoje ciało nieustannie ceruje te różne rodzaje uszkodzeń DNA, aby zachować nienaruszoną żywotną tkankę genetyczną twoich komórek.

Specyficzny typ naprawy DNA dodaje więcej sekwencji C-A-G

W ostatnich latach badacze choroby Huntingtona zagłębili się w zaskakujące spostrzeżenie dotyczące rozwoju choroby: te rosnące powtórzenia C-A-G, które mogą się gromadzić i ostatecznie stać się toksyczne, wydają się być produktem ubocznym prób naprawy niedopasowanego DNA przez organizm. Czytasz dobrze – ekspansje C-A-G mogą wystąpić, gdy organizm próbuje naprawić poślizgnięte nici DNA. Chociaż naprawa jest zazwyczaj korzystna, naprawa nici C-A-G może czasami przypadkowo dodać kilka dodatkowych sekwencji C-A-G, niczym krawiec dodający zbyt dużo nici. Coraz częściej uważa się, że w ten sposób tak wiele sekwencji C-A-G gromadzi się i staje się toksycznych w neuronach – poprzez błędy popełnione podczas naprawy niedopasowanych nici C-A-G.

Czy inne błędy w naprawie mogą być zaangażowane w chorobę Huntingtona?

Chociaż naukowcy odkryli, że naprawa niedopasowań DNA może powodować gromadzenie się dodatkowych sekwencji C-A-G, nie jest jasne, czy inne rodzaje naprawy DNA mogą być również zaangażowane w chorobę Huntingtona. Zrozumienie, które rodzaje naprawy DNA są zaburzone w chorobie Huntingtona, jest ważne dla opracowania odpowiednich leków do leczenia wszystkich aspektów choroby. W tym miejscu pojawia się nowe badanie: dr Aris Polyzos i Cynthia McMurray z Berkeley National Laboratory postanowili przyjrzeć się, jakie inne rodzaje naprawy DNA mogą być zaangażowane w chorobę Huntingtona. Zapytali, czy pęknięcia dwuniciowego DNA – czyste cięcia w tkance genetycznej – są również cechą tej choroby.

Więcej luźnych nici – i więcej cerowania – w mózgu z chorobą Huntingtona

Pomyśl o wszystkich rodzajach rozdarć i przetarć, na które może natrafić twoja ulubiona para dżinsów. Cerowanie każdego konkretnego rozdarcia może wymagać innego ściegu lub techniki. W ten sam sposób twoje ciało ma zestaw narzędzi krawieckich do wszystkich różnych sposobów, w jakie twoja tkanka DNA może się strzępić i ulec uszkodzeniu. Polyzos i współpracownicy przyjrzeli się mózgom myszy z chorobą Huntingtona, aby zobaczyć, jak często zachodzą te różne rodzaje naprawy DNA.

Odkryli, że mózgi i neurony myszy z chorobą Huntingtona mają więcej napraw związanych z pęknięciami dwuniciowego DNA – procesem odmiennym od naprawy niedopasowań. Rodzi to ważne pytanie: czy ta naprawa pęknięć dwuniciowego DNA zachodzi w połączeniu z gromadzeniem się sekwencji C-A-G spowodowanym naprawą niedopasowań, czy też dzieje się niezależnie? I czy te pęknięcia dwuniciowe mogą być zaangażowane w chorobę Huntingtona?

Niezależne metody naprawy?

Aby spróbować odpowiedzieć na to trudne pytanie, naukowcy przyjrzeli się pęknięciom dwuniciowego DNA u myszy z chorobą Huntingtona, które mają wiele sekwencji C-A-G, ale są genetycznie zmodyfikowane tak, że ich komórkom brakuje części mechanizmów zaangażowanych w naprawę niedopasowań. Te myszy zmodyfikowane bez naprawy niedopasowań nie gromadzą więcej sekwencji C-A-G, ponieważ błędy w naprawie niedopasowań są sposobem, w jaki dodawane są kolejne sekwencje C-A-G.

Co ciekawe, zarówno u myszy z chorobą Huntingtona, które gromadzą więcej sekwencji C-A-G, jak i u myszy, które tego nie robią, nadal występowało więcej pęknięć dwuniciowego DNA niż u zdrowych myszy.

Te odkrycia sugerują, że pęknięcia dwuniciowego DNA w tkance genetycznej mogą zachodzić niezależnie od naprawy niedopasowań i gromadzących się sekwencji C-A-G.

Co to oznacza dla HD?

W tych eksperymentach autorzy wykazali, że różne typy uszkodzeń DNA – pęknięcia dwuniciowe i naprawa niedopasowań – mogą zachodzić niezależnie od siebie u myszy z chorobą Huntingtona. Oznacza to, że zapobieganie dodatkowym pęknięciom dwuniciowym w DNA mózgu może być również ważne w leczeniu choroby Huntingtona.

Nadal istnieją ważne pytania dotyczące tego, jak te odkrycia odnoszą się do ludzi z chorobą Huntingtona. Naukowcy badali myszy z znacznie większą liczbą powtórzeń CAG niż większość ludzi dziedziczy. Przy tak długich powtórzeniach myszy mogą rozwijać zmiany związane z chorobą nawet bez dalszej ekspansji CAG. Utrudnia to ustalenie, czy pęknięcia dwuniciowego DNA przyczyniają się do choroby Huntingtona w ten sam sposób u ludzi, gdzie powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD zazwyczaj zaczynają się znacznie krócej i mogą rozszerzać się w niektórych komórkach przez wiele lat. Potrzebne będą dalsze badania, aby określić, czy te pęknięcia DNA są bezpośrednią przyczyną uszkodzenia neuronów w ludzkiej chorobie Huntingtona, czy też częścią bardziej złożonego łańcucha zdarzeń.

Niemniej jednak, te badania nadal poszerzają nasze zrozumienie tego, co dzieje się nie tak w neuronach ludzi z chorobą Huntingtona – i jak to naprawić.

Podsumowanie

• Normalna naprawa genów powoduje gromadzenie się większej liczby sekwencji C-A-G, niczym krawiec naprawiający dziurę używający zbyt dużo nici
• Specyficzny rodzaj naprawy zwany naprawą niedopasowań dodaje więcej sekwencji C-A-G w mózgu
• Nowe badania pokazują, że inne rodzaje naprawy są zwiększone w mózgach myszy z chorobą Huntingtona
• Pęknięcia dwuniciowego DNA gromadzą się w neuronach myszy z chorobą Huntingtona, ale nadal nie jest jasne, jak przyczyniają się do choroby Huntingtona u ludzi