EHDN 2026, część 2: jakie są najnowsze wiadomości dotyczące badań klinicznych nad chorobą Huntingtona?

Ponad 1300 naukowców, klinicystów, przedstawicieli przemysłu oraz członków społeczności osób dotkniętych chorobą Huntingtona (HD) spotkało się w Krakowie na Kongresie Badań Klinicznych Europejskiej Sieci Choroby Huntingtona (EHDN) 2026. Dr Rachel Harding z HDBuzz była na miejscu, aby na bieżąco śledzić najnowsze doniesienia. W pierwszej części naszej relacji z EHDN przyjrzeliśmy się kolejnej generacji potencjalnych terapii, które wciąż są opracowywane w laboratoriach. Teraz zwracamy się ku lekom już testowanym u osób z HD. Było o czym dyskutować — od obiecujących wczesnych wyników i nowych badań dopiero się rozpoczynających, po rozczarowujące rezultaty, które przypominają, dlaczego staranne testy kliniczne mają tak duże znaczenie. Oto przegląd najważniejszych nowości.

Ograniczanie produkcji huntingtyny

Jednym z głównych obszarów rozwoju leków na HD jest obniżanie poziomu huntingtyny — białka, które powoduje HD, gdy jego instrukcje genetyczne zawierają wydłużone powtórzenie CAG. Nie wszystkie terapie obniżające poziom huntingtyny działają jednak w ten sam sposób. Niektóre mają na celu selektywne obniżenie poziomu wydłużonej, szkodliwej wersji huntingtyny, przy zachowaniu prawidłowego białka, które pełni ważne funkcje w naszych komórkach. Inne obniżają poziom obu wersji. Naukowcy badają również, czy terapie powinny być ukierunkowane na pełnej długości huntingtynę, czyli całe białko, czy na HTT1a — krótszą wersję, która również może przyczyniać się do rozwoju HD.

Istnieją też różnice w sposobie, w jaki te leki docierają do swoich celów. Niektóre są podawane bezpośrednio do płynu otaczającego mózg i rdzeń kręgowy poprzez wstrzyknięcia dokanałowe, inne wymagają zabiegu chirurgicznego w celu podania terapii genowej do mózgu, a jeszcze inne są opracowywane w postaci tabletek przyjmowanych doustnie. Każde z tych podejść ma swoje potencjalne zalety i wyzwania, a naukowcy starają się ustalić, które strategie mogą przynieść największe korzyści przy jednoczesnym minimalizowaniu niepożądanych skutków.

Brezosiran: postępy w interferencji RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu.

Jedną z najbardziej ekscytujących nowości przedstawiła Sarah Tabrizi, prezentując w imieniu firmy Alnylam plany dotyczące bezpośredniego przejścia brezosiranu do kluczowego badania III fazy w 2027 roku, po uzyskaniu obiecujących wczesnych wyników klinicznych. Brezosiran, znany wcześniej jako ALN-HTT02, wykorzystuje interferencję RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. (RNAi) do obniżania produkcji huntingtyny. Co istotne, brezosiran celuje w instrukcje RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. zarówno dla huntingtyny pełnej długości, jak i HTT1a — krótszej cząsteczki RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu., która również może przyczyniać się do szkodliwych skutków HD.

Brezosiran jest podawany do płynu otaczającego mózg i rdzeń kręgowy poprzez wstrzyknięcie dokanałowe. Wykorzystuje technologię C16 firmy Alnylam, która dołącza niewielką, tłuszczopodobną cząsteczkę, ułatwiającą przeniknięcie i rozprzestrzenienie się leku w komórkach mózgu. Wczesne wyniki kliniczne wykazały obniżenie poziomu wydłużonej huntingtyny nawet o około 64%, mierzone w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), a lek wykazuje jak dotąd obiecujący profil bezpieczeństwa. Terapia została zaprojektowana tak, aby działać długotrwale, co potencjalnie umożliwi podawanie jej zaledwie dwa razy w roku.

Te wyniki sugerują, że brezosiran robi to, do czego został zaprojektowany: obniża poziom huntingtyny. Nie wiemy jednak jeszcze, czy przełoży się to na poprawę objawów lub spowolnienie postępu choroby. Planowane badanie III fazy będzie ważnym kolejnym krokiem w kierunku odpowiedzi na te pytania.

VO659: celowanie w wydłużone powtórzenie CAG

Scott Schobel z firmy VICO Therapeutics przedstawił nowości dotyczące VO659 — oligonukleotydu antysensownego (ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny) zaprojektowanego tak, aby celować w wydłużone powtórzenie CAG znajdujące się w cząsteczce RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. huntingtyny. W przeciwieństwie do terapii obniżających poziom zarówno prawidłowej, jak i wydłużonej huntingtyny, VO659 ma na celu preferencyjne obniżenie szkodliwej, wydłużonej wersji CAG. Jest to interesująca możliwość, ponieważ prawidłowa huntingtyna pełni ważne funkcje w komórkach.

Trwające badanie VO659 obejmuje osoby z HD, a także z SCA1 i SCA3 — innymi rzadkimi chorobami mózgu wywołanymi wydłużeniem powtórzeń CAG. Wcześniejsze doniesienia wykazały obniżenie poziomu huntingtyny, ale również pewne nieprzyjemne stany zapalne rdzenia kręgowego, gdy lek podawano co miesiąc. Schobel omówił zmiany w dawkowaniu, które ostatecznie mogłyby umożliwić leczenie zaledwie raz lub dwa razy w roku. We wcześniejszych obawach dotyczących bezpieczeństwa, na podstawie nowszych przedstawionych danych, wydają się one mniej istotne, choć dokładne monitorowanie pozostaje niezbędne.

Dwie różne tabletki obniżające poziom HTTHTT skrócona nazwa genu, który powoduje chorobę Huntingtona, ten gen nazywany jest również HD i IT-15

Kolejnym ekscytującym obszarem badań są leki przyjmowane doustnie, które zmieniają sposób, w jaki komórki przetwarzają RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. huntingtyny. Nazywa się je modulatorami splicingu. Zamiast bezpośrednio niszczyć RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. huntingtyny, modulatory splicingu zmieniają sposób przetwarzania instrukcji RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu., powodując, że część z nich jest usuwana lub rozkładana, zanim zdąży wytworzyć białko.

Na EHDN zaprezentowano dwa odrębne leki z tej kategorii: SKY-0515 firmy Skyhawk oraz votoplam (wcześniej PTC518) firmy Novartis. Oba są doustnymi modulatorami splicingu, ale są rozwijane w ramach odrębnych programów klinicznych.

SKY-0515: obniżanie poziomu huntingtyny i PMS1

Meghan Miller z Skyhawk Therapeutics przedstawiła nowości dotyczące SKY-0515 — doustnego leku zaprojektowanego w celu obniżenia poziomu białka huntingtyny. Co ciekawe, SKY-0515 obniża również poziom PMS1 — białka naprawy DNA zaangażowanego w wydłużanie się powtórzeń CAG z czasem. Oznacza to, że może on potencjalnie oddziaływać na dwa procesy związane z HD: produkcję huntingtyny i ekspansję somatyczną.

Wyniki przedstawione na EHDN obejmowały obserwacje prowadzone przez około 15 miesięcy, wykazując obiecujące tendencje w porównaniu z osobami biorącymi udział w badaniu obserwacyjnym Enroll-HD. Porównania te dotyczyły jednak stosunkowo niewielkiej liczby uczestników. Aby ustalić, czy SKY-0515 spowalnia postęp HD, potrzebne jest większe badanie, w którym uczestnicy losowo otrzymywaliby lek lub placeboplacebo Placebo to substancja nie zawierająca aktywnych składników. Efekt placebo to efekt psychologiczny, powoduje, że ludzie czują się lepiej, nawet jeśli biorą pigułkę, która nie działa.. W tym celu SKY-0515 jest obecnie badany w ramach większego programu klinicznego FALCON-HD — badania II/III fazy zaprojektowanego w celu oceny skuteczności.

Votoplam: odrębne doustne podejście do obniżania poziomu huntingtyny

Beth Borowsky z Novartis przedstawiła nowości dotyczące votoplamu, wcześniej znanego jako PTC518 — kolejnego doustnego modulatora splicingu zaprojektowanego w celu obniżenia produkcji huntingtyny. Wyniki badania II fazy PIVOT-HD wykazały obniżenie poziomu wydłużonej huntingtyny o około 20% przy badanych dawkach oraz obiecujące dane z 2-letniego przedłużenia badania. Naukowcy zaobserwowali jednak również zależne od dawki zwiększenie objętości komór mózgu — wynik obrazowania, który wymaga dokładnego zbadania i monitorowania. Votoplam jest obecnie oceniany w ramach programu III fazy INVEST-HD, który ma na celu ustalenie, czy terapia może znacząco wpłynąć na postęp HD.

To, że w fazie rozwoju są dwa różne doustne modulatory splicingu, jest zjawiskiem obiecującym, ale nie należy zakładać, że będą miały identyczne efekty, korzyści czy ryzyko. Każdy lek musi wykazać własne bezpieczeństwo i skuteczność.

Gdy obniżenie poziomu huntingtyny nie wystarcza

Niestety nie każde badanie klinicznebadanie kliniczne dokładnie zaplanowane eksperymenty mające na celu ustalenie jak lek działa na ludzi przynosi wyniki, na jakie liczą naukowcy i rodziny. David Hawellek z firmy Roche przedstawił wyniki badania GENERATION HD2 — badania II fazy tominersenu, czyli ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny obniżającego produkcję huntingtyny. Terapia obniżyła poziom wydłużonej huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) o około 30%, co pokazało, że działa zgodnie z założeniem. Naukowcy zaobserwowali również obiecujące zmiany w poziomie lekkiego łańcucha neurofilamentu (NfL) — białka uwalnianego w przypadku uszkodzenia komórek nerwowych — którego poziomy poprawiały się w późniejszym etapie badania.

Mimo tych biologicznych sygnałów badanie nie wykazało jednak istotnej poprawy w kluczowych miarach klinicznych, w tym w Całkowitej Zdolności Funkcjonalnej oraz w złożonej Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Huntingtona. Jest to rozczarowujące, zwłaszcza biorąc pod uwagę nadzieje związane z obniżaniem poziomu huntingtyny. Poprawa w zakresie NfL jest interesująca i wymaga dalszych badań, ale uwypukla również ważną kwestię: zmiany w biologicznych markerach, nawet te obiecujące, niekoniecznie oznaczają, że terapia spowalnia HD lub poprawia życie pacjentów.

Choć firma Roche nie będzie kontynuować prac nad tominersenem, to pierwsze w historii badanie obniżające poziom huntingtyny u ludzi dostarczy dalszych danych i cennych wniosków dla przyszłych terapii i planowania badań klinicznych. Wciąż otwarte pozostają pytania o to, jak bardzo należy obniżyć poziom huntingtyny, w której części mózgu powinno to następować, kiedy należy rozpocząć leczenie oraz czy dłuższy okres obserwacji mógłby ujawnić korzyści niektórych podejść obniżających poziom huntingtyny.

AMT-130: obiecujące sygnały, ważne pytania

Terapia genowa AMT-130 firmy uniQure była kolejnym ważnym tematem dyskusji. W przeciwieństwie do leków wymagających wielokrotnego podawania, AMT-130 wykorzystuje zmodyfikowanego wirusa do dostarczania instrukcji genetycznych mających na celu długotrwałe obniżenie produkcji huntingtyny. Jest podawana bezpośrednio do mózgu podczas zabiegu chirurgicznego.

David Margolin przedstawił eksploracyjne dane z obserwacji uczestników otrzymujących wyższą dawkę, wykorzystując testy objawów ruchowych znane zbiorczo jako Q-Motor. Niektóre miary wykazały obiecujące tendencje w okresie trzech lat w porównaniu z zewnętrznymi grupami osób z HD.

Grupa otrzymująca wyższą dawkę liczyła jednak zaledwie 17 uczestników, a eksploracyjne porównania Q-Motor omawiane na EHDN nie były istotne statystycznie. Co istotne, porównania te opierały się na danych historycznych, a nie na równolegle rekrutowanej, randomizowanej grupie placeboplacebo Placebo to substancja nie zawierająca aktywnych składników. Efekt placebo to efekt psychologiczny, powoduje, że ludzie czują się lepiej, nawet jeśli biorą pigułkę, która nie działa.. Utrudnia to ustalenie, czy obserwowane różnice odzwierciedlają efekt terapii, czy inne czynniki.

AMT-130 pozostaje ważnym programem, ale ustalenie, czy rzeczywiście spowalnia postęp HD, wymaga starannej interpretacji dowodów.

Inne sposoby walki z HD

Nie wszystkie terapie mają na celu obniżenie poziomu huntingtyny. Przykładowo pridopidyna jest badana pod kątem jej potencjału wspierania funkcji i przeżycia komórek mózgowych. Michael Hayden omówił dalsze analizy badania PROOF-HD, w tym wyniki uzyskane u uczestników, którzy nie przyjmowali określonych leków blokujących dopaminę.

Te analizy mogą pomóc naukowcom zrozumieć, które czynniki wpływają na odpowiedź na leczenie, jednak wyniki w podgrupach wymagają szczególnej ostrożności, ponieważ różnice między grupami mogą utrudniać interpretację. Nowe badanie III fazy PRECISE-HD da kolejną okazję do sprawdzenia, czy pridopidyna oferuje znaczące korzyści kliniczne.

Jednocześnie naukowcy badają również podejścia oparte na zastępowaniu komórek, w tym program REGEN4HD. Idea polega na zastąpieniu lub wsparciu komórek mózgowych uszkodzonych przez HD, zamiast bezpośredniego celowania w przyczynę genetyczną.

Strategie te znajdują się na różnych etapach rozwoju, ale podkreślają, jak ważne jest spojrzenie poza jeden sposób leczenia choroby.

Młodzi ludzie pomagają kształtować przyszłość badań nad HD

Jedną ze szczególnie ważnych nowości przedstawiła Rachael Scahill, prezentując najnowsze wyniki badania HD-YAS, czyli Badania Młodych Dorosłych z Chorobą Huntingtona. To długoterminowe badanie obejmuje młodych dorosłych będących nosicielami wydłużonej mutacji genu HD, z których wielu wciąż ma przed sobą wiele lat zanim pojawią się u nich zauważalne objawy. Śledząc zmiany zachodzące w czasie, naukowcy mają nadzieję zrozumieć najwcześniejsze skutki HD oraz określić najlepsze sposoby mierzenia, czy przyszłe terapie faktycznie działają.

Bliższe spojrzenie ujawniło jednak inny obraz. Skany mózgu wykazały zanik jądra ogoniastego i skorupy — dwóch obszarów szczególnie podatnych na HD — a także wczesne oznaki gromadzenia się żelaza. Naukowcy wykryli również zmiany w poziomie białek mierzonych w CSF, w tym rosnące poziomy NfL, markera uszkodzenia komórek nerwowych, oraz spadające poziomy PENK, białka związanego ze zdrowiem określonych komórek mózgowych.

Wyniki te sugerują, że subtelne zmiany związane z HD można wykryć na długo przed tym, zanim u osób pojawią się istotne trudności w codziennym życiu. Ma to szczególne znaczenie przy planowaniu momentu rozpoczęcia przyszłych terapii — najlepiej zanim dojdzie do istotnych zmian w mózgu.

HD-YAS jest również wymownym przypomnieniem o ogromnym wkładzie młodych ludzi w badania nad HD. Biorąc udział w wieloletnich badaniach, młodzi dorośli z rodzin dotkniętych HD pomagają naukowcom zrozumieć, kiedy choroba zaczyna wpływać na mózg, jak mierzyć te zmiany oraz kiedy przyszłe terapie mogłyby przynieść największe korzyści.

Skąd wiemy, czy terapia naprawdę działa?

Jedna z najcenniejszych dyskusji na EHDN nie dotyczyła konkretnego leku. Dotyczyła tego, jak projektowane są badania kliniczne i jak naukowcy oceniają, czy dana terapia działa.

Jeffrey Long zwrócił uwagę na intrygujące wyzwanie: osoby otrzymujące placeboplacebo Placebo to substancja nie zawierająca aktywnych składników. Efekt placebo to efekt psychologiczny, powoduje, że ludzie czują się lepiej, nawet jeśli biorą pigułkę, która nie działa. w badaniach nad HD czasami radzą sobie lepiej, niż mogłoby wynikać z badań obserwacyjnych, takich jak Enroll-HD. Ma to znaczenie, ponieważ eksperymentalne terapie bywają czasem porównywane z historycznymi lub zewnętrznymi grupami kontrolnymi, gdy tradycyjna grupa placeboplacebo Placebo to substancja nie zawierająca aktywnych składników. Efekt placebo to efekt psychologiczny, powoduje, że ludzie czują się lepiej, nawet jeśli biorą pigułkę, która nie działa. nie jest praktyczna lub etyczna.

Takie porównania mogą być użyteczne, zwłaszcza w przypadku terapii obejmujących złożone procedury, takie jak zabieg neurochirurgiczny. Jednak różnice w tym, kto bierze udział w badaniu, jak jest oceniany oraz jak zmieniają się objawy w czasie, mogą utrudniać interpretację wyników. Dialog regulacyjny obejmował prezentację Eleny Hernández Martínez de Lapiscina z Europejskiej Agencji Leków (EMA, europejskiego odpowiednika amerykańskiej FDA). Dyskusje te utwierdziły wszystkich w przekonaniu, że randomizowane badania kontrolowane pozostają złotym standardem w ustalaniu, czy lek rzeczywiście przynosi korzyść pacjentom.

Naukowcy podzielili się również postępami w zakresie cyfrowych miar ruchu, bardziej czułych ocen klinicznych oraz biologicznych markerów, które mogłyby pomóc w wykrywaniu zmian na wcześniejszym etapie. Lepsze metody pomiarowe mogłyby sprawić, że przyszłe badania będą bardziej informatywne, zwłaszcza jeśli terapie muszą zostać rozpoczęte, zanim dojdzie do istotnych uszkodzeń.

Postęp oznacza wyciąganie wniosków z każdego wyniku

Kongres EHDN pokazał, jak bardzo zróżnicowany stał się krajobraz badań klinicznych nad HD. Naukowcy testują leki celujące w RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu., tabletki doustne, terapie genowe, podejścia oparte na komórkach oraz terapie mające na celu wspieranie zdrowia komórek mózgowych. Niektóre programy wykazują obiecujące wczesne sygnały. Inne przyniosły rozczarowujące wyniki lub wzbudziły ważne wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa. Oba rodzaje wyników są częścią dokonywania postępu.

Wciąż nie mamy ostatecznych dowodów na to, że którakolwiek z tych eksperymentalnych terapii może spowolnić postęp HD u dużej grupy osób w perspektywie długoterminowej, a obiecujące zmiany biomarkerów nie gwarantują korzyści klinicznych. Jednak każde starannie przeprowadzone badanie pomaga odpowiedzieć na pytania o to, co działa, co nie działa i co należy zmienić. Dzięki rosnącej liczbie testowanych podejść, lepszym narzędziom do mierzenia ich efektów oraz stałemu zaangażowaniu społeczności osób z HD, są powody do odnowionej nadziei, w miarę jak kontynuujemy nasze dążenia.

Podsumowanie

• Brezosiran zmierza w kierunku kluczowego badania 3. fazy, podczas gdy VO659, SKY-0515 i votoplam testują różne sposoby obniżania poziomu szkodliwej huntingtyny.
• Tominersen obniżył poziom huntingtyny i poprawił stężenie NfL, nie wykazując wyraźnych korzyści klinicznych, z kolei obiecujące wyniki leku AMT-130 wciąż wymagają dalszych badań.
• Młodzi dorośli biorący udział w badaniu HD-YAS pomagają naukowcom wykrywać subtelne zmiany w mózgu na wiele lat przed pojawieniem się objawów, co może ułatwić wcześniejsze wdrożenie leczenia.
• Udoskonalone projekty badań, bardziej czułe pomiary i inteligentniejsza analiza danych pomagają badaczom wyciągać więcej wniosków z każdego badania klinicznego – niezależnie od tego, czy wyniki są pozytywne, czy rozczarowujące.