EHDN 2026, część 1: Co dalej z lekami na chorobę Huntingtona?

Ponad 1300 osób z całego świata zebrało się w Krakowie na Kongresie Badań Klinicznych Europejskiej Sieci Choroby Huntingtona (EHDN) 2026 – i było o czym rozmawiać! Od badań klinicznych testujących już potencjalne terapie po odkrycia, które mogą ukształtować leki przyszłości – spotkanie pokazało, jak wiele badań nad chorobą Huntingtona (HD) prowadzi się na całym świecie. Dr Rachel Harding z HDBuzz była na miejscu, aby na bieżąco śledzić najnowszą naukę i zrelacjonować ekscytujące wydarzenia, ważne dyskusje oraz pytania bez odpowiedzi, które kształtują przyszłość badań nad HD.

Co dalej z badaniami nad HD?

Choć to leki już testowane w badaniach klinicznych często trafiają na pierwsze strony, za kulisami trwa ogromna praca nad opracowywaniem i udoskonalaniem kolejnej generacji terapii. Naukowcy odkrywają nowe sposoby, w jakie HD uszkadza komórki, identyfikują potencjalne cele dla leków oraz opracowują pomysłowe narzędzia do testowania, czy ich koncepcje mogą się sprawdzić.

Wiele z tych podejść jest wciąż testowanych na komórkach lub zwierzętach, więc do stania się terapiami dla osób z HD jest jeszcze daleka droga. Dają one jednak przedsmak tego, co może nadejść w przyszłości.

Zatrzymanie wzrostu powtórzeń CAG

HD jest spowodowana wydłużonym odcinkiem liter DNA C-A-G w genie huntingtyny. Naukowcy od dziesięcioleci wiedzą, że te powtórzenia mogą nadal rosnąć w niektórych komórkach przez całe życie danej osoby – proces ten nazywa się ekspansją somatyczną. To, co stało się znacznie jaśniejsze w ostatnich latach, to fakt, jak ważny może być ten proces w napędzaniu HD.

Duże badania genetyczne, znane jako badania asocjacyjne całego genomu (GWAS), zidentyfikowały różnice w genach naprawy DNA, które wpływają na to, kiedy pojawiają się objawy HD i jak choroba postępuje. Te odkrycia zdecydowanie postawiły ekspansję somatyczną w centrum uwagi jako obiecujący cel dla nowych terapii, które mają na celu zatrzymanie wydłużania się powtórzeń CAG.

Naukowcy zidentyfikowali kilka białek zaangażowanych w naprawę DNA, które wpływają na ten proces. Choć naprawa DNA zwykle chroni nasz materiał genetyczny, niektóre z zaangażowanych mechanizmów mogą niechcący jeszcze bardziej wydłużać rozszerzony powtórzenie CAG. Podczas EHDN naukowcy podzielili się postępami w przekształcaniu tych odkryć w potencjalne terapie.

MSH3: obiecujący cel nabiera kształtów

MSH3 to jedno z białek naprawy DNA przyciągających znaczną uwagę. Zmniejszenie jego aktywności mogłoby pomóc spowolnić ekspansję CAG, potencjalnie opóźniając część uszkodzeń powodowanych przez HD.

Caroline Benn z LoQus23 Therapeutics przedstawiła pracę nad LQT-23, eksperymentalną małą cząsteczką zaprojektowaną do celowania w MSH3. U myszy z HD LQT-23 zmniejszał ekspansję somatyczną w sposób zależny od dawki. Innymi słowy, zwiększanie dawki leku prowadziło do większego ograniczenia ekspansji powtórzeń. Zespół przygotowuje się do przejścia do badań klinicznych, z nadzieją na rozpoczęcie badań na zdrowych ochotnikach w 2027 roku. Jedną z atrakcyjnych cech LQT-23 jest to, że jest on opracowywany jako tabletka doustna przyjmowana raz dziennie – potencjalnie dużo łatwiejsza w stosowaniu niż terapie wymagające podawania bezpośrednio do mózgu lub płynu rdzeniowego.

Jang-Ho Cha przedstawił dane z innej firmy, Latus Bio, prezentując odmienną strategię celowania w to samo białko. Ich eksperymentalna terapia, LTS-201, wykorzystuje zmodyfikowanego wirusa do dostarczania instrukcji genetycznych, które zmniejszają ilość MSH3 wytwarzanego w komórkach mózgu. Celem jest zapewnienie długotrwałego obniżenia poziomu MSH3 po jednorazowym podaniu. U myszy z HD podejście to zmniejszyło ekspansję CAG, a badania na naczelnych innych niż ludzie wykazały, że terapia może docierać do głęboko położonych struktur mózgu.

To obiecujące kroki, ale żadne z tych podejść nie wykazało jeszcze, że potrafi spowolnić HD u ludzi. Kolejnym wyzwaniem będzie ustalenie, czy celowanie w ekspansję somatyczną przynosi bezpiecznie i w sposób znaczący korzyści osobom z HD. Obie firmy mają nadzieję na rozpoczęcie badań klinicznych w przyszłym roku.

Poszukiwanie kolejnych słabych punktów w naprawie DNA

MSH3 nie jest jedynym białkiem zaangażowanym w ten proces. Tom Massey przedstawił badania nad PMS1, kolejnym białkiem naprawy DNA powiązanym z ekspansją somatyczną. Jego zespół wykazał, że zmniejszenie aktywności PMS1 może spowolnić ekspansję CAG w modelach laboratoryjnych. Co ciekawe, PMS1 wydaje się raczej przyspieszać ekspansję, niż być jej główną przyczyną. Może to czynić je atrakcyjnym celem dla leków, szczególnie jeśli jego aktywność uda się zmniejszyć bez zakłócania innych ważnych funkcji, jakie pełni w komórce.

Tymczasem Claire Pimblett przedstawiła pracę nad FAN1, białkiem naprawy DNA, które może chronić przed ekspansją CAG. Jej badania obejmowały to, jak różne fragmenty FAN1 wpływają na ten ochronny efekt, w tym jak współdziała ono z innymi białkami naprawy DNA.

Razem te badania pomagają naukowcom zrozumieć skomplikowany mechanizm molekularny kontrolujący ekspansję CAG. Zamiast jednego możliwego celu, naukowcy odkrywają kilka różnych sposobów interwencji.

Skąd wiemy, czy udaje nam się zatrzymać ekspansję somatyczną?

Jest pewien haczyk w przypadku terapii mających na celu spowolnienie ekspansji CAG: jak sprawdzić, czy działają? Ekspansja somatyczna zachodzi stopniowo, a bezpośredni pomiar zmian może być trudny. Czekanie przez lata, by zobaczyć, czy powtórzenia CAGpowtórzenia CAG Odcinek DNA na początku genu HD, zawiera powtarzaną wiele razy sekwencję CAG; jest wydłużony u osób, które zachorują na HD rosną wolniej, nie jest zbyt praktyczne na wczesnym etapie opracowywania leku.

Verónica Inés Brito przedstawiła pomysłowe podejście, które mogłoby pomóc rozwiązać ten problem. Zamiast mierzyć samą ekspansję CAG, jej zespół opracował metodę wykrywania aktywności naprawy DNA zachodzącej w obrębie rozszerzonego genu huntingtyny. Pomysł polega na tym, że komórki niosące rozszerzone powtórzenia wykazują większą aktywność naprawczą. Mierząc tę aktywność, naukowcy mogą być w stanie wykryć zmiany znacznie wcześniej. Metoda ta odróżniała komórki z rozszerzonymi powtórzeniami CAG od tych bez nich i reagowała na inhibitory MSH3, co sugeruje, że mogłaby być przydatna do testowania potencjalnych terapii celujących w ekspansję powtórzeń. Co obiecujące, zespół wykrył również odpowiednie sygnały w komórkach krwi osób z HD.

Kolejna prezentacja pochodziła od Mustafy Mehkary’ego, autora w HDBuzz i doktoranta w laboratorium Christophera Pearsona. Opisał on czułą metodę pomiaru ekspansji powtórzeń CAG z wykorzystaniem DNA znajdującego się w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), cieczy otaczającej mózg i rdzeń kręgowy. Metoda ta umożliwia jednoczesne testowanie wielu próbek, a powtórzenia obserwowane w CSF odpowiadały tym w mózgu – naprawdę super odkrycie!

Te narzędzia są wciąż w fazie rozwoju, ale ostatecznie mogłyby znacznie ułatwić sprawdzanie, czy nowe terapie trafiają w swoje zamierzone cele. A to naprawdę ważna sprawa. Lepsze sposoby mierzenia biologii mogą pomóc naukowcom podejmować decyzje, które potencjalne leki zasługują na dalszy rozwój.

Czy huntingtyna kryje w sobie więcej, niż się wydaje?

Choć naprawa DNA przyciągnęła sporo uwagi, naukowcy znajdują też nowe sposoby walki z samą huntingtyną. HD jest spowodowana zmianą w genie huntingtyny, która prowadzi do powstawania szkodliwej formy białka huntingtyny. Jednak biologia nie jest tak prosta, jak jeden gen tworzący jedno białko. Naukowcy odkryli, że rozszerzony gen huntingtyny może również wytwarzać krótszą cząsteczkę przekaźnikową, która koduje fragment białka huntingtyny zwany HTT1a. Może to przyczyniać się do toksycznych skutków HD.

Aikaterini Papadopoulou przedstawiła badania sprawdzające, czy celowe zmniejszenie poziomu HTT1a mogłoby poprawić zmiany związane z chorobą. Wykorzystując eksperymentalną terapię celującą w RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. u myszy z HD, naukowcy zmniejszyli poziomy HTT1a i zaobserwowali mniej skupisk białka huntingtyny, a także pewne poprawy aktywności genów. Co ciekawe, niektóre efekty wydawały się wyraźniejsze niż w przypadku celowania w pełnowymiarową huntingtynę w tym modelu mysim.

Te odkrycia rodzą ważne pytania o to, w jakie formy huntingtyny powinny celować przyszłe leki. Jednak przedstawione wyniki pochodzą z eksperymentów na myszach, a dalsze badania są potrzebne, aby zrozumieć, jak mogą one odnosić się do ludzi.

Patrząc poza huntingtynę

Kolejnym pojawiającym się tematem były poszukiwania białek wpływających na HD, które nie są bezpośrednio zaangażowane w ekspansję CAG.

Mahmoud Pouladi przedstawił pracę nad MED15, białkiem zaangażowanym w regulację włączania i wyłączania genów. MED15 zostało również zidentyfikowane w badaniach GWAS jako gen wpływający na wiek, w którym pojawiają się objawy HD, podobnie jak MSH3. Zmniejszenie poziomu MED15 w mysich modelach HD poprawiło niektóre oznaki i objawy choroby. Co ciekawe, niektóre miary nagromadzenia białka huntingtyny wzrastały, mimo że inne cechy związane z chorobą ulegały poprawie.

To przydatne przypomnienie, że biologia HD rzadko podąża za prostym scenariuszem. Zmiana, która pod jednym mikroskopem wygląda niepokojąco, może towarzyszyć poprawom gdzie indziej, a naukowcy muszą zrozumieć pełny obraz sytuacji. Niemniej jednak wyniki sugerują, że MED15 może być kolejnym potencjalnym celem terapeutycznym, jeśli wyniki nadal będą obiecujące.

Pomaganie komórkom w wynoszeniu śmieci

Jeden z wykładów plenarnych konferencji wygłosił laureat Nagrody Nobla Aaron Ciechanover, który przyczynił się do odkrycia, w jaki sposób komórki identyfikują i niszczą niepotrzebne białka. Komórki posiadają wyrafinowany system recyklingu zwany systemem ubikwityna-proteasom. Białka przeznaczone do zniszczenia są oznaczane małą cząsteczką zwaną ubikwityną, co sygnalizuje, że powinny zostać rozłożone.

Ten mechanizm zainspirował nowe rodzaje leków, w tym PROTAC-i oraz kleje molekularne, które mogą skłaniać komórki do pozbywania się konkretnych białek. W przypadku HD atrakcyjność tego podejścia jest oczywista: co, gdyby udało się nakłonić komórki do selektywnego niszczenia szkodliwej huntingtyny?

Te podejścia są wciąż na wczesnym etapie rozwoju w kontekście HD, a wykład plenarny nie był doniesieniem o nowej terapii HD. Pokazał jednak, jak fundamentalne odkrycia dotyczące funkcjonowania komórek mogą otworzyć zupełnie nowe ścieżki rozwoju leków.

Wiele dróg prowadzących do tego samego celu

Szeroki zakres badań przedstawionych podczas EHDN daje nam wiele powodów do ostrożnego optymizmu. Od spowalniania ekspansji CAG, przez walkę ze szkodliwą huntingtyną, po poszukiwanie nowych sposobów ochrony komórek mózgu – naukowcy badają dziś więcej podejść do leczenia HD niż kiedykolwiek wcześniej.

Nie wszystkie z tych pomysłów trafią ostatecznie do kliniki, a przed nami wciąż wiele pracy. Jednak każde odkrycie przynosi nowe spostrzeżenia, a różnorodność podejść napawa optymizmem. Na razie nie ma jednego cudownego rozwiązania dla HD, ale skoro naukowcy na całym świecie atakują chorobę z tak wielu różnych kierunków, zaplecze badawcze wygląda coraz bardziej obiecująco.

Podsumowanie

• Naukowcy podczas EHDN 2026 podzielili się różnorodnymi potencjalnymi terapiami HD, które są wciąż opracowywane w laboratoriach.
• Celowanie w białka naprawy DNA, takie jak MSH3 i PMS1, mogłoby pomóc spowolnić ekspansję powtórzeń CAG – kluczowy proces uważany za siłę napędową HD.
• Inne geny zidentyfikowane w dużych badaniach genetycznych u ludzi, takie jak MED15, są badane bardziej szczegółowo i mogą również stanowić nowe cele dla leków.
• Nowe podejścia do celowania w szkodliwą huntingtynę oraz wykorzystywania wewnętrznego systemu recyklingu komórki oferują dodatkowe możliwości leczenia.
• Lepsze narzędzia do mierzenia zmian związanych z chorobą mogłyby przyspieszyć rozwój leków, ale zanim te podejścia trafią do kliniki, potrzeba jeszcze więcej badań.