Roche kończy dwa programy leków na chorobę Huntingtona po rozczarowujących wynikach

Dziś Roche ogłosiło w liście do społeczności trudne wieści dla społeczności dotkniętej chorobą Huntingtona (HD), zaprzestając dwóch oddzielnych programów klinicznych po pojawieniu się nowych danych z trwających badań.

Większe ogłoszenie dotyczy badania GENERATION HD2, czyli badania klinicznego Fazy II oceniającego tominersen, terapię całkowicie obniżającą huntingtynę, u osób z wczesną postacią HD. Badanie wykazało, że tominersen nie poprawiał objawów ani nie spowalniał progresji choroby, a zatem nie spełnił jednego ze swoich kluczowych pierwszorzędowych punktów końcowych.

Roche ogłosiło również zaprzestanie badania POINT-HD, pierwszego badania na ludziach leku RG6496, zaprojektowanego w celu selektywnego obniżania rozszerzonej huntingtyny. Badania na zwierzętach wskazały, że lek nie byłby odpowiedni do długoterminowego dawkowania wymaganego w leczeniu w badaniach klinicznych.

Co ważne, w żadnym z przypadków decyzja o zakończeniu badania nie była związana z bezpieczeństwem uczestników badania, co jest pozytywnym aspektem tej smutnej wiadomości. Chociaż ogłoszenia nastąpiły jednocześnie, Roche podkreśliło, że są to niezależne decyzje oparte na różnych zestawach danych. Przyjrzyjmy się, czego nauczyliśmy się z tej aktualizacji i jakie informacje jeszcze nadejdą.

Tominersen – pierwszy lek, który wykazał obniżanie huntingtyny u ludzi

Najpierw krótkie przypomnienie o leku testowanym w GENERATION-HD2. Tominersen to lek obniżający huntingtynę, podawany poprzez nakłucie lędźwiowe. Jest to rodzaj leku zwanego antysensownym oligonukleotydem, czyli ASO, który obniża poziom zarówno normalnych, jak i rozszerzonych białek huntingtyny, co określa się również jako całkowite obniżanie huntingtyny. Był to pierwszy lek, który wykazał, że obniżanie huntingtyny jest możliwe u ludzi, ale napotkał wiele wyzwań w miarę postępów w testach klinicznych.

Badanie Fazy 3, nazwane GENERATION HD1, testowało tominersen, ale zostało przerwane na początku 2021 roku po tym, jak niezależny komitet przeglądu danych stwierdził, że ryzyko bezpieczeństwa przewyższa potencjalne korzyści w ocenianej grupie uczestników badania. Jednakże, późniejsza analiza danych wygenerowanych w tym badaniu, znana jako analiza post hoc, sugerowała, że niektóre grupy uczestników, zwłaszcza młodsze osoby z mniej zaawansowaną chorobą i niższymi liczbami CAG, mogłyby odnieść korzyści z niższej lub rzadszej dawki.

Najlepszym sposobem na udowodnienie, że wyniki analizy podgrup były prawdziwe, było przeprowadzenie kolejnego badania. Tak więc, mimo że to badanie nie dało nam wyników, na które liczyliśmy, to ważne odkrycie wzbudziło ponowne zainteresowanie badaniem tominersenu i uruchomieniem nowego badania o nazwie GENERATION HD2.

Badanie GENERATION-HD2 było badaniem Fazy 2 kontrolowanym placebo, początkowo testującym 2 dawki tominersenu, ale później skupiono się tylko na wyższej dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Badanie miało na celu ustalenie, czy tominersen był w stanie wpływać na biomarkery HD, w tym huntingtynę i neurofilamenty lekkie (NfL), z których ten ostatni jest wskaźnikiem zdrowia mózgu. Co kluczowe, badanie to miało również na celu ustalenie, czy tominersen mógł spowolnić progresję choroby, mierzoną za pomocą złożonej skali oceny choroby Huntingtona (cUHDRS) i Całkowitej Zdolności Funkcjonalnej (TFC), ważnych miar wielu różnych objawów HD.

Tominersen obniża huntingtynę, ale nie wydaje się spowalniać progresji choroby

Główny wynik z najnowszej aktualizacji dotyczącej GENERATION HD2 jest rozczarowujący, ale w aktualizacji od Roche są pewne zachęcające odkrycia.

Co ważne, lek wydawał się robić dokładnie to, do czego został biologicznie zaprojektowany. Uczestnicy otrzymujący tominersen mieli znaczące zmniejszenie poziomu rozszerzonego białka huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), który otacza mózg, wraz ze zmniejszeniem NfL zarówno w CSF, jak i w osoczu krwi, co wskazuje, że zdrowie mózgu wydawało się poprawiać. Nie poznaliśmy jeszcze szczegółów, jak dokładnie zmienił się każdy z tych biomarkerów, ale mamy nadzieję, że dowiemy się tego w nadchodzących aktualizacjach.

Roche zgłosiło również brak nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa podczas badania, co jest dobrą wiadomością.

Jednakże, pomimo tych zachęcających zmian biomarkerów, osoby otrzymujące tominersen nie wydawały się doświadczać spowolnienia progresji choroby w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo w trakcie badania. Kliniczne punkty końcowe badania, w tym oczekiwane poprawy w cUHDRS i TFC po 16 miesiącach, nie zostały osiągnięte. W rezultacie Roche podjęło decyzję o zaprzestaniu rozwoju tominersenu.

Ostatecznie jest to całkowite zakończenie testowania i leczenia tym lekiem HD przez Roche, co oznacza, że nie będzie otwartego dawkowania ani stosowania tego leku w ramach współczucia. Każdy, kto uczestniczył lub uczestniczy w badaniu tominersenu i ma dodatkowe pytania, powinien skontaktować się ze swoim ośrodkiem badawczym i neurologiem w celu uzyskania wsparcia i omówienia planu przejścia.

Co to oznacza dla innych podejść obniżających huntingtynę?

To rozczarowująca wiadomość, szczególnie dla setek rodzin, które uczestniczyły w badaniu, i wielu innych, które śledziły historię tominersenu przez ostatnią dekadę. Ważne jest jednak, abyśmy byli ostrożni, co te wyniki nam mówią, a czego nie.

To badanie sugeruje, że stopień obniżenia rozszerzonej huntingtyny i zmiany w NfL osiągnięte w ciągu około 16 miesięcy w tym badaniu były być może niewystarczające, aby znacząco spowolnić progresję HD. Ale to niekoniecznie oznacza, że obniżanie huntingtyny nie może spowolnić HD.

Wciąż pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi.

• Czy stopień obniżenia huntingtyny był wystarczający w tych regionach mózgu, które są najważniejsze?
• Czy leczenie rozpoczęto wystarczająco wcześnie?
• Czy 16 miesięcy to wystarczająco długo, aby wykryć zmiany w chorobie, która postępuje bardzo powoli?
• Niektórzy uczestnicy byli leczeni znacznie dłużej – jak ten lek działał u nich przez dłuższy czas?
• Czy inne podejście do obniżania huntingtyny, takie jak modulator splicingu lub terapia genowa, mogłoby przynieść inne wyniki?

Te pytania pozostają otwarte.

Kilka innych terapii obniżających huntingtynę, obecnie w fazie rozwoju, wykorzystuje różne technologie, strategie dawkowania lub metody dostarczania. Niektóre badania, w tym program terapii genowej AMT-130 firmy uniQure, sugerują, że wszelkie efekty kliniczne mogą pojawić się po kilku latach.

Z tego powodu, oraz z uwagi na skąpe informacje, jakie posiadamy do tej pory, interpretujemy wyniki GENERATION HD2 w kontekście tego konkretnego leku, dawki i projektu badania, a nie jako ostateczny werdykt w sprawie obniżania huntingtyny jako całości. Pełny zestaw danych nie został jeszcze opublikowany, a Roche zapowiada, że dalsze analizy zostaną przedstawione na przyszłych spotkaniach naukowych.

POINT-HD również dobiega końca

List do społeczności od Roche ogłosił dziś również, że firma zaprzestaje rozwoju RG6496, eksperymentalnego leku zaprojektowanego w celu selektywnego obniżania tylko rozszerzonej kopii genu huntingtyny u osób posiadających specyficzny SNP – niewielką zmianę litery DNA, którą niektóre osoby z HD mają w swoim rozszerzonym genie. Podobnie jak tominersen, RG6496 był również ASO dostarczanym poprzez nakłucie lędźwiowe. Małe badanie bezpieczeństwa fazy 1 rozpoczęło testowanie tego leku, podając pierwszą dawkę uczestnikom pod koniec 2025 roku.

Duża różnica między tominersenem a RG6496 polega na tym, że decyzja o zakończeniu tego programu nie była oparta na wynikach uzyskanych od ludzi w badaniu. POINT-HD dopiero niedawno zaczęło rekrutować uczestników, a tylko trzy osoby otrzymały do tej pory pojedynczą dawkę, z których żadna nie doświadczyła dotychczas żadnych złych skutków ubocznych.

Równolegle do tego badania na ludziach, Roche prowadziło długoterminowe badania na zwierzętach, aby ustalić, czy długotrwałe leczenie z powtarzanym dawkowaniem byłoby bezpieczne. Badania na zwierzętach są często przeprowadzane przez firmy w trakcie trwania badań klinicznych, aby kontynuować naukę o leku, jednocześnie jak najszybciej udostępniając go społeczności. Jeśli dowiedzą się czegoś, co wpłynęłoby na ich podejście, mogą dostosować lub wstrzymać badanie, w którym lek jest testowany. W tym przypadku, te równoległe badania na zwierzętach zidentyfikowały odkrycia, które, zdaniem Roche, uniemożliwiłyby rozwój leku jako terapii, którą można by podawać w długoterminowym dawkowaniu.

Chociaż Roche stwierdziło, że nie ma większych obaw dotyczących bezpieczeństwa u osób otrzymujących pojedynczą dawkę, firma zdecydowała się przerwać program, ponieważ powtarzane leczenie nie byłoby już możliwe. Uczestnicy już zapisani będą nadal objęci monitorowaniem. Roche nie opublikowało jeszcze szczegółowych informacji na temat wyników badań na zwierzętach.

Ogromny wkład społeczności HD

Badania kliniczne należą do największych, najdłuższych i najdroższych eksperymentów naukowych, jakie kiedykolwiek podjęto, wymagając ogromnego zaangażowania zarówno od badaczy, którzy je prowadzą, jak i od rodzin, które w nich uczestniczą. Wymagają one lat pracy od badaczy, klinicystów, partnerów branżowych i, co najważniejsze, setek wolontariuszy i ich rodzin, którzy decydują się wziąć udział, mimo braku gwarancji, że leczenie zadziała.

Ponad 1500 rodzin dotkniętych HD wniosło swój wkład w programy Roche dotyczące obniżania huntingtyny od czasu rozpoczęcia pierwszych badań tominersenu ponad dekadę temu. Chociaż dzisiejsze wiadomości są głęboko rozczarowujące, ważne jest, aby pamiętać, gdy wszyscy przyswajamy tę wiadomość, że te wkłady zasadniczo przyczyniły się do rozwoju tej dziedziny. Badania te udowodniły, że białko huntingtyny można bezpiecznie mierzyć i obniżać u ludzi, wspierały rozwój i walidację biomarkerów, które są obecnie wykorzystywane w badaniach nad HD, oraz wygenerowały ogromną ilość wiedzy, która wpłynie na projektowanie przyszłych terapii.

Każde badanie kliniczne, niezależnie od jego wyniku, czegoś nas uczy. Czasami wnioski są dokładnie tym, czego badacze mieli nadzieję znaleźć; czasami ujawniają, że obiecujące podejście wymaga dopracowania lub że może być potrzebna inna strategia. Chociaż ta wiadomość jest bardzo rozczarowująca, nie ma czegoś takiego jak nieudane badanie. Badacze zdobywają cenną wiedzę z każdego badania, każdego uczestnika badania i każdego punktu danych. Tak więc żaden wysiłek nie jest zmarnowany. Każde badanie przybliża dziedzinę HD o krok do zrozumienia, jak opracować terapie, które naprawdę modyfikują przebieg choroby.

Zespół HDBuzz oraz szersza społeczność HD są ogromnie wdzięczni każdemu uczestnikowi, członkowi rodziny, koordynatorowi badania i klinicyście, którzy umożliwili realizację tych programów. Postęp w badaniach nad HD opiera się na Waszej hojności, odwadze i zaangażowaniu.

Patrząc w przyszłość

Chociaż to oznacza koniec dwóch programów, nie jest to koniec rozwoju terapii HD w Roche. Firma twierdzi, że jej program terapii genowej, RG6662 (wcześniej rozwijany przez Spark Therapeutics), pozostaje bez zmian, a firma nadal jest zaangażowana w eksplorowanie wielu podejść terapeutycznych dla HD.

Roche zobowiązało się do udostępnienia pełnych danych na przyszłych spotkaniach medycznych. HDBuzz będzie nadal śledzić tę historię, gdy tylko pojawią się kolejne dane i wiadomości dotyczące tej aktualizacji.

Podsumowanie:

• Roche zaprzestało rozwoju leków obniżających huntingtynę: tominersenu i RG6496.
• W badaniu GENERATION HD2 tominersen obniżał huntingtynę i poprawiał wskaźniki biomarkerów, ale nie wydawał się spowalniać progresji choroby.
• Decyzja o zaprzestaniu RG6496 nie była związana z wynikami tominersenu i opierała się na wynikach długoterminowych badań na zwierzętach, a nie na danych dotyczących bezpieczeństwa czy skuteczności od uczestników badania.
• Te odkrycia nie wykluczają obniżania huntingtyny jako strategii terapeutycznej. Wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi dotyczących czasu, dawki, sposobu podania i tego, czy inne podejścia do obniżania huntingtyny mogłyby przynieść inne wyniki.
• Chociaż rozczarowujące, te programy przekształciły badania nad HD, demonstrując, że huntingtynę można obniżyć u ludzi i generując wiedzę, która posłuży do informowania następnej generacji badań klinicznych.
• Roche pozostaje zaangażowane w rozwój podejść terapeutycznych dla HD, a ich program terapii genowej dla RG6662 (wcześniej rozwijany przez Spark Therapeutics) jest kontynuowany bez zmian.