Czy w końcu dostaniemy ten PET, o którym zawsze marzyliśmy?

Badacze choroby Huntingtona z niecierpliwością czekali na nowy PET. Nie, nie na szczeniaka, kociaka ani nawet żółwia, ale na znacznik PET do wizualizacji białka huntingtyny (HTT) u żywych osobników. PET to skrót od Pozytonowej Tomografii Emisyjnej, techniki obrazowania, która może mapować stężenie i rozmieszczenie białek w mózgach żywych ludzi. Obrazowanie PET wykorzystuje bezpieczną, wstrzykiwalną substancję radioaktywną, zwaną znacznikiem lub ligandem, która jest zaprojektowana do wiązania się z określonym białkiem w mózgu. Znaczniki PET dla amyloidu beta są dostępne od dziesięcioleci i stanowią kluczowy element badań klinicznych i leczenia choroby Alzheimera.

Fundacja CHDI, niedochodowa fundacja biomedyczna skupiająca się konkretnie na leczeniu choroby Huntingtona (HD), przewodziła w opracowywaniu podobnego znacznika dla HD, zaprojektowanego do wiązania się ze zmutowanymi formami białka HTT. Dwie niedawne publikacje CHDI, we współpracy z badaczami z Belgii, oceniają najbardziej obiecujący dotychczas ligand PET.

Czym dokładnie jest znacznik PET i jak działa?

Znacznik PET to związek zaprojektowany do wiązania się z określonym celem (w tym przypadku białkiem HTT), aby można go było zwizualizować. Znacznik jest znakowany izotopem promieniotwórczym, który jest niestabilną wersją pierwiastka chemicznego emitującego promieniowanie. Przypomnijmy sobie na chwilę lekcję chemii z liceum (jeśli nie, przejdź do następnej sekcji – nie będziemy oceniać).

Podczas procesu rozpadu promieniotwórczego znacznik izotopowy uwalnia pozytony, które szybko zderzają się z elektronami z atomów w otaczających tkankach. To zderzenie niszczy każdą z cząstek i przekształca ich łączną masę w energię w postaci promieni gamma. Skaner PET ma pierścień detektorów, które wychwytują promienie gamma, a następnie algorytm komputerowy przekształca sygnał w obraz 3D pokazujący precyzyjną lokalizację i obfitość docelowego białka w mózgu. Brzmi bardzo skomplikowanie, ale jest bardzo fajne.

Zaraz, czy promieniowanie nie jest szkodliwe?

Cóż, to zależy… wszyscy jesteśmy codziennie narażeni na niskie poziomy promieniowania. Ekspozycje te obejmują promieniowanie ze środowiska, takie jak minerały obecne w glebie lub wodzie, lub z działań takich jak lot samolotem czy rentgen zęba. Te niskie poziomy promieniowania nie są szkodliwe. Większość krajów ma agencje regulacyjne, które ustalają bezpieczne limity ekspozycji, aby chronić swoich obywateli, ponieważ wiadomo, że wysokie poziomy ekspozycji na promieniowanie mogą być bardzo niebezpieczne.

Radioaktywne znaczniki używane w obrazowaniu PET są zaprojektowane tak, aby miały bardzo krótki czas życia, więc nie stanowią zagrożenia dla pacjenta. Najczęściej stosowane znaczniki wykorzystują fluor-18, który pozostaje wystarczająco długo, aby stworzyć obraz w mózgu, ale szybko się rozpada. Promieniowanie ze znacznika jest prawie całkowicie usuwane z organizmu w ciągu 24 godzin. Jest to ważne dla bezpieczeństwa pacjenta i jego bliskich.

Dlaczego potrzebujemy znacznika PET dla choroby Huntingtona?

Tak jak znaczniki PET amyloidu zrewolucjonizowały kliniczne podejście do leczenia i zarządzania chorobą Alzheimera, spodziewamy się, że znacznik PET dla HTT zrobi to samo dla HD. Obecnie istnieją sposoby na obliczenie ilości białka HTT w płynach ustrojowych, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy, który opływa mózg, i osocze (część krwi), ale nie ma sposobu na bezpośrednią wizualizację skupisk białka HTT, zwanych „agregatami”, w żywym mózgu. Agregaty HTT gromadzą się w mózgu w miarę postępu choroby i są celem wielu nowych terapii lekowych, więc zrozumienie, ile ich jest i czy lek to zmienia, pomoże w opracowywaniu leków na HD.

Niezawodny znacznik PET pokazałby specyficzną lokalizację i intensywność toksycznych agregatów HTT u żywej osoby. Przy tak wielu nowych terapiach lekowych zaprojektowanych do obniżania poziomu zmutowanego białka HTT lub zapobiegania tworzeniu się agregatów HTT, obrazowanie PET pozwoli na bezpośrednie sprawdzenie, jak dobrze te terapie działają w mózgu i gdzie konkretnie działają. Ponadto, pozwoli lekarzom wybrać osoby, które mogą być najlepiej przystosowane do udziału w konkretnym badaniu klinicznym, i umożliwi badaczom śledzenie, jak agregaty HTT korelują z objawami i wynikami choroby.

Jak blisko jesteśmy?

W ciągu ostatniej dekady CHDI przewodziło kompleksowemu programowi mającemu na celu sprostanie wyzwaniom związanym z opracowaniem znacznika PET dla HTT. HDBuzz pisało o tym temacie już w lipcu 2025 roku, a my obiecaliśmy aktualizację, gdy będziemy mieli więcej wiadomości – dziś jest ten dzień!

W tym badaniu z 2025 roku znacznik PET o nazwie CHDI-180R, który został szeroko scharakteryzowany u myszy modelujących HD i małp, został w końcu przetestowany na żywych ludziach. Niestety, znacznik ten uznano za nieodpowiedni do badań klinicznych, głównie z powodu braku specyficzności dla toksycznego białka HTT i słabej powtarzalności przy dwukrotnym badaniu tej samej osoby. Opracowano inne wersje CHDI-180R, ale nie działały lepiej niż oryginał.

Pod koniec 2025 roku zidentyfikowano nową klasę znaczników opartych na innej strukturze molekularnej. Działanie jednego z tych nowych znaczników, nazwanego CHDI-385, było przedmiotem dwóch artykułów opublikowanych na początku tego roku, we współpracy z tą samą grupą z Belgii.

Co pokazały badania?

W pierwszym badaniu znacznik PET (który wykorzystuje fluor-18) został przetestowany na myszach modelujących HD i wykazał zwiększone specyficzne wiązanie z toksycznym białkiem HTT w porównaniu z poprzednimi znacznikami. Oznacza to, że pojawił się tylko w mózgu myszy z chorobą Huntingtona, a nie w myszy kontrolnej, która nie ma genu HD. Znacznik działał również u młodych myszy z HD, które miały bardzo niskie poziomy toksycznego białka. Ta część badania jest istotna, ponieważ czuły znacznik mógłby pomóc w identyfikacji osób we wczesnym stadium procesu chorobowego.

Ponadto, nowy znacznik PET wydawał się stabilny, był zatrzymywany w mózgu, ale także mógł być usuwany. Było to podobne do tego, co zaobserwowano w przypadku ich początkowych znaczników. Te cechy są ważne, aby upewnić się, że znacznik pozostaje w mózgu wystarczająco długo, aby specyficznie związać się ze swoim celem, jednocześnie wypłukując się z niespecyficznych celów. Jednak ten nowy znacznik był pierwszym, który był bardziej spójny, gdy testowano go wielokrotnie na tym samym zwierzęciu. Badacze wykazali, że obrazy PET z powtarzanych testów na tej samej myszy były niemal identyczne, co wskazuje na doskonałą powtarzalność, cechę, która umykała im w poprzednim badaniu.

W drugim badaniu grupa przetestowała, jak nowy znacznik PET rozprzestrzenia się w organizmie i ile promieniowania organizm wchłonął po wstrzyknięciu. Korzystając z programu komputerowego zaprojektowanego do obliczania optymalnych dawek promieniowania dla ludzi, badacze wykazali, że ich wiodący znacznik PET mógł być podawany wielokrotnie w ciągu roku i pozostawać poniżej maksymalnego progu ustalonego przez agencje regulacyjne w Stanach Zjednoczonych i Europie.

Co dalej?

Jak wspomniano powyżej, znacznik PET dla HTT będzie przełomem w opiece klinicznej nad HD. Ale uzyskanie tego PET, na który czekaliśmy, ostatecznie będzie zależeć od tego, jak dobrze nowy znacznik PET działa u ludzi.

Wszystkie znaki wskazują, że CDHI-385 jest najbardziej obiecującym kandydatem zidentyfikowanym do tej pory, ale następnym krokiem będzie przetestowanie tego znacznika w badaniu klinicznym, aby sprawdzić, czy działa równie dobrze u ludzi. Badacze są ostrożni w zbyt dużym optymizmie, biorąc pod uwagę wcześniejsze rozczarowania, ale na tym polu jesteśmy bliżej niż kiedykolwiek.

Podsumowanie

• Naukowcy są coraz bliżej znacznika PET, który może wykrywać toksyczne białko huntingtyny (HTT) w żywym mózgu.
• Ekspozycja na promieniowanie ze znaczników PET jest niska i krótkotrwała, a wczesne dane sugerują, że wielokrotne użycie jest bezpieczne.
• Działający znacznik pozwoliłby badaczom zobaczyć, gdzie gromadzą się agregaty HTT i śledzić je w czasie.
• Nowy znacznik (CHDI-385) wykazuje silną specyficzność, czułość i powtarzalność w badaniach na myszach.
• Wcześniejsze znaczniki były mniej skuteczne, niż się spodziewaliśmy, więc testy na ludziach będą prawdziwym czynnikiem decydującym o tym, czy ten zadziała.
• Jeśli się powiedzie, to narzędzie może przyspieszyć rozwój leków i poprawić badania kliniczne w HD.