Spojrzenie wstecz i w przyszłość: Pytania i wnioski 4 tygodnie po rozczarowujących wiadomościach od Roche

Cztery tygodnie temu Roche ogłosiło w oświadczeniu dla społeczności, że kończy zarówno swój program tominersenu, jak i rozwój RG6496, który selektywnie celuje w rozszerzoną huntingtynę. Co zrozumiałe, był to trudny moment dla społeczności choroby Huntingtona (HD). Tysiące osób przyczyniło się do tych badań, mając nadzieję, że te próby przyniosą nam pierwsze leczenie modyfikujące przebieg choroby w HD. I chociaż jesteśmy bliżej, wygląda na to, że te leki nie będą tymi, które doprowadzą nas do mety.

Pytanie, które wiele osób może mieć, brzmi: czy to oznacza, że obniżanie huntingtyny nie działa? Prawda jest taka, że wciąż nie mamy ostatecznej odpowiedzi. To, co wiemy, to że te badania nauczyły badaczy ogromnej ilości rzeczy o biologii HD, dostarczaniu leków, biomarkerach i wyzwaniach związanych ze zmianą przebiegu tej skomplikowanej choroby. Te lekcje nie znikną, ponieważ te programy się zakończyły, ale będą kształtować terapie obniżające huntingtynę, które nadejdą. Więc czego nauczyliśmy się z tych rozczarowujących wiadomości, jakie pytania pozostają bez odpowiedzi i dokąd zmierza ta dziedzina?

Samo obniżanie huntingtyny nie wydaje się być problemem

Jednym z największych obaw, gdy terapie obniżające huntingtynę po raz pierwszy weszły do badań klinicznych, było to, czy zmniejszenie huntingtyny będzie bezpieczne. Huntingtyna jest białkiem niezbędnym, co oznacza, że zwierzęta, które całkowicie jej nie mają, nie przeżywają fazy rozwoju embrionalnego, a białko to nadal wykonuje wiele ważnych zadań przez całe życie. Co zrozumiałe, wielu badaczy martwiło się, że obniżenie huntingtyny może powodować poważne skutki uboczne.

Uspokajającą wiadomością jest to, że ten strach stał się znacznie mniej widoczny w ciągu ostatniej dekady. W wielu programach klinicznych, w tym w badaniach tominersenu prowadzonych przez Roche, setki osób otrzymały terapie, które zmniejszają poziom huntingtyny. Chociaż każdy lek ma swój własny profil bezpieczeństwa i skutki uboczne, obecnie istnieje niewiele dowodów na to, że częściowe obniżenie huntingtyny samo w sobie jest z natury niebezpieczne u dorosłych z HD.

To stanowi prawdziwy postęp dla tej dziedziny. Wyzwanie teraz wydaje się być czymś znacznie trudniejszym: obniżenie huntingtyny wystarczająco, we właściwych miejscach, we właściwym czasie, żeby znacząco spowolnić chorobę.

Jeśli huntingtyna spadła w najnowszym badaniu tominersenu, dlaczego objawy się nie poprawiły?

To jest chyba największe pytanie bez odpowiedzi. Roche poinformowało w swoim oświadczeniu dla społeczności, że tominersen obniżył huntingtynę i zmniejszył poziom neurofilamentu lekkiego (NfL), białka uwalnianego, gdy komórki nerwowe są uszkodzone i jest ogólnym wskaźnikiem zdrowia mózgu. Jednak pomimo tych zachęcających sygnałów biologicznych, Roche poinformowało, że badanie nie wykazało przekonującej poprawy oznak i objawów HD.

Na pierwszy rzut oka wydaje się to sprzeczne. Jeśli biomarkery się poprawiają, czy nie powinniśmy oczekiwać poprawy oznak klinicznych? Teoretycznie tak. Ale badacze nauczyli się z innych chorób neurologicznych, w tym ALS, że zmiany w biomarkerach mogą wystąpić miesiące, a nawet lata przed tym, jak zmiany w objawach staną się wykrywalne.

W rzeczywistości dobry przykład pochodzi z leku na ALS, tofersenu. Leczenie zmniejszyło biomarkery na długo przed tym, jak różnice w progresji klinicznej stały się wyraźne. Podobnie najdłuższe dane obserwacyjne z programu AMT-130 firmy uniQure sugerowały, że separacja między leczonymi uczestnikami a oczekiwaną progresją choroby może stać się bardziej widoczna przez kilka lat, a nie w ciągu pierwszego roku po leczeniu.

Kilka innych programów HD również zgłosiło zachęcające wczesne sygnały biologiczne lub kliniczne w stosunkowo krótkich okresach obserwacji. Czy te sygnały utrzymają się i czy ostatecznie przełożą się na znaczące długotrwałe poprawy dla osób z HD, pozostaje jednym z największych pytań stojących przed tą dziedziną.

Możliwą lekcją jest to, że chociaż biomarkery mają znaczenie, żaden pojedynczy biomarkerbiomarker Test dowolnego rodzaju – w tym badanie krwi, badanie myślenia i skany mózgu – który pozwoli mierzyć i prognozować przebieg choroby. Biomarkery mogą przyspieszyć badania kliniczne nowych leków i uczynić je bardziej wiarygodnymi. nie może opowiedzieć całej historii. Badacze zazwyczaj polegają na wielu dowodach razem, żeby dojść do wniosku. W tym przypadku biomarkery molekularne, takie jak huntingtyna i NfL, obrazowanie mózgu, pomiary objętości mózgu, skale kliniczne, takie jak cUHDRS i TFC, oraz dłuższa obserwacja. Razem zapewniają one znacznie pełniejszy obraz niż jakikolwiek pojedynczy pomiar.

Czy lek dotarł do części mózgu, które mają największe znaczenie?

Kolejnym pytaniem bez odpowiedzi z najnowszej aktualizacji Roche jest to, czy tominersen dotarł do wystarczającej liczby regionów mózgu najbardziej dotkniętych HD. Tominersen jest dostarczany do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), płynu, który obmywa mózg, poprzez nakłucie lędźwiowe. Stamtąd rozprzestrzenia się przez ośrodkowy układ nerwowy, ale niekoniecznie równomiernie.

Niektóre regiony mózgu mogą otrzymywać wyższą ekspozycję na lek niż inne. Prążkowie, głęboki region mózgu najbardziej dotknięty wcześnie w HD, jest szczególnie trudny do osiągnięcia za pomocą leków dostarczanych w ten sposób. Dlatego możliwe jest, że huntingtyna została znacznie obniżona w niektórych częściach mózgu, ale mniej skutecznie w innych.

Ten pomysł może potencjalnie pomóc wyjaśnić niektóre wyniki biomarkerów. Jeśli poziomy NfL są pod wpływem uszkodzeń występujących w wielu regionach mózgu, redukcje NfL mogą częściowo odzwierciedlać zmiany poza prążkowiem, takie jak w zewnętrznej pomarszczonej korze lub rdzeniu kręgowym, zamiast wskazywać równoważną ochronę neuronów najbardziej podatnych w HD. Obecnie po prostu nie wiemy.

Badania, które mogą ostatecznie pomóc odpowiedzieć na to pytanie, pochodzą z pracy prowadzonej przez dr Blair Leavitt i współpracowników, którzy przeanalizowali tkankę mózgową uczestnika wcześniejszego badania tominersenu, który zmarł. Takie rzadkie analizy pośmiertne są niezwykle cenne i mogą dostarczyć kluczowych informacji o tym, dokładnie gdzie lek dotarł w ludzkim mózgu.

Czy obniżamy właściwą formę huntingtyny?

Kolejne pytanie coraz bardziej wysuwa się na pierwszy plan w ciągu ostatnich kilku lat. W rzeczywistości istnieje wiele różnych typów huntingtyny i mogą one nie przyczyniać się równo do toksycznych efektów, które widzimy w HD.

Niektóre terapie obniżają zarówno normalną, jak i rozszerzoną formę huntingtyny. Inne mają na celu selektywne zmniejszenie tylko rozszerzonej, powodującej chorobę wersji. Badacze są również coraz bardziej zainteresowani tym, czy określone fragmenty, takie jak krótkie białko HTT1a, mogą być bardziej toksyczne i dlatego lepszym celem dla leków obniżających huntingtynę. Chociaż dowiadujemy się więcej o tych różnych odmianach huntingtyny w modelach laboratoryjnych HD, takich jak myszy i komórki w naczyniu, ich wkład w ludzką chorobę pozostaje otwartym pytaniem naukowym.

Decyzja Roche o zakończeniu rozwoju zarówno tominersenu, jak i jego leku RG6496, który specyficznie celuje w rozszerzoną kopię huntingtyny, również pozostawia niepewność wokół podejść selektywnych względem ekspansji. Podobnie było niewiele ostatnich publicznych aktualizacji od innych firm prowadzących terapie selektywne względem rozszerzonej huntingtyny, takich jak Wave Life Sciences i Vico Therapeutics. To niekoniecznie oznacza, że te podejścia nie odniosą sukcesu, ale podkreśla, że selektywne obniżanie rozszerzonej huntingtyny pozostaje technicznie wymagające.

Wciąż nie widzieliśmy pełnego obrazu

Ogłoszenie Roche odpowiedziało na największe pytanie, czy programy będą kontynuowane, ale pozostawiło wiele pytań naukowych bez odpowiedzi, ponieważ nie dostarczono żadnych danych. Nie widzieliśmy jeszcze szczegółowych zestawów danych klinicznych, kompletnych analiz biomarkerów ani wyników obrazowania mózgu z żadnego badania. Nie wiemy jeszcze dokładnie, o ile obniżono huntingtynę, o ile poprawiono NfL, jak odpowiedzi różniły się między uczestnikami, ani czy pewne podgrupy odniosły większe korzyści niż inne. Nie widzieliśmy również szczegółowych analiz MRI, które mogą dostarczyć ważnych wskazówek na temat tego, jak mózg reagował podczas leczenia.

Te dane będą niezbędne do zrozumienia, co się stało i do zaprojektowania następnej generacji badań. Tak zwane negatywne badania kliniczne często stają się jednymi z najbardziej pouczających zestawów danych w rozwoju leków.

Obniżanie huntingtyny to coś więcej niż jedna firma

Chociaż te dwa programy Roche się zakończyły, obniżanie huntingtyny pozostaje jednym z najbardziej aktywnych obszarów terapeutycznych w badaniach nad HD. I z dobrego powodu! Dane z różnych firm wydają się sugerować, że możemy być w stanie poprawić oznaki i objawy progresji HD poprzez obniżanie huntingtyny. Kluczem jest odpowiednia lokalizacja, czas, dawka i metoda dostarczania. W tym celu dzisiejszy krajobraz kliniczny jest niezwykle zróżnicowany. Różne firmy testują antysensowne oligonukleotydy (ASOASO terapia wyciszająca geny, w której specjalnie zaprojektowane molekuły DNA wyłączają geny), terapie genowe dostarczane przez wirusy, leki celujące w RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu., leki modyfikujące splicing i całkowicie nowe podejścia do dostarczania.

Niektóre obniżają całą huntingtynę, podczas gdy inne mają na celu celowanie tylko w rozszerzoną formę. Niektóre są dostarczane przez powtarzane iniekcje do kręgosłupa, inne przez operację mózgu, a inne można przyjmować doustnie. Niektóre wpływają tylko na ośrodkowy układ nerwowy, niektóre na określony region mózgu, a inne na całe ciało. Każdy program testuje nieco inną hipotezę naukową.

A to dopiero linia rozwoju leków obniżających huntingtynę! Istnieją inne pomysły i dane przedkliniczne, które postępują w kierunku badań klinicznych i celują w różne aspekty choroby Huntingtona, takie jak ekspansja somatyczna. Ta różnorodność ma znaczenie, jeśli chcemy odnieść długoterminowy sukces. Rozwój leków rzadko jest prostą drogą. Każda odnosząca sukcesy dziedzina, która opracowała przełomowe leki, od medykamentów obniżających cholesterol po terapie mukowiscydozy, doświadczyła rozczarowujących badań, zanim nastąpiły późniejsze przełomy. Dziedzina choroby Huntingtona mądrze unikała pokładania wszystkich nadziei w jednym podejściu. Wiele „strzałów na bramkę” pozostaje jedną z naszych największych sił.

Bariery dla leków na HD

Wiadomości Roche przypominają nam również o szerszym wyzwaniu. Wiele dzisiejszych terapii genetycznych jest naukowo niezwykłych, ale są one również jednymi z najbardziej technicznie wymagających leków. Powtarzane nakłucia lędźwiowe, neurochirurgia i wysoce wyspecjalizowane ośrodki leczenia ostatecznie ograniczą dostęp dla wielu osób na całym świecie.

HD jest chorobą globalną. Ostatecznie dziedzina potrzebuje terapii, które nie tylko działają, ale mogą również dotrzeć do wszystkich, którzy ich potrzebują. To oznacza kontynuowanie dążenia do szerokiego zakresu podejść, w tym małych cząsteczek, terapii RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu., terapii genowych i całkowicie nowych strategii, zamiast polegania na jakiejkolwiek pojedynczej technologii.

Jeden rozdział się kończy, inny się zaczyna

Ogłoszenie Roche jest, co zrozumiałe, rozczarowujące. Ale nie zamyka ono książki na temat obniżania huntingtyny. Zamiast tego oznacza koniec jednego ważnego rozdziału i początek następnego.

Dziedzina teraz wie, że huntingtynę można obniżyć u osób z HD, że robienie tego wydaje się ogólnie wykonalne i że można osiągnąć znaczące zmiany w biomarkerach. Pytania, które pozostają, pomogą następnej generacji leków obniżających huntingtynę przybliżyć nas do leku modyfikującego przebieg choroby: którą formę huntingtyny należy obniżyć, o ile, w jakich komórkach, na jakim etapie choroby i przy użyciu jakiej metody dostarczania?

Na te pytania nie odpowie jedno badanie. Odpowiedzą na nie wiele programów klinicznych wciąż w toku oraz niezwykła hojność każdej rodziny, która zdecyduje się wziąć udział.

Podsumowanie

• Decyzja Roche o zakończeniu dwóch programów obniżających huntingtynę jest rozczarowująca, ale niekoniecznie oznacza, że obniżanie huntingtyny zawiodło jako strategia terapeutyczna.
• Badania odpowiedziały na ważne pytania dotyczące bezpieczeństwa, pokazując, że częściowe obniżenie huntingtyny u dorosłych wydaje się ogólnie wykonalne, jednocześnie podkreślając nowe pytania dotyczące dawki, czasu, dostarczania i tego, którą formę huntingtyny należy celować.
• Biomarkery, takie jak huntingtyna i neurofilament lekki (NfL), mogą się poprawić na długo przed tym, jak korzyści kliniczne staną się widoczne, co oznacza, że dłuższa obserwacja i wiele pomiarów może być potrzebnych, żeby zrozumieć, czy leczenie działa.
• Szczegółowe dane z badań Roche nie zostały jeszcze opublikowane, a te wyniki będą kluczowe dla zrozumienia, co się stało i dla zaprojektowania następnej generacji terapii HD.
• Obniżanie huntingtyny pozostaje jednym z najbardziej aktywnych obszarów badań nad HD. Wiele firm prowadzi różne podejścia, podczas gdy inne nowe strategie terapeutyczne nadal zmierzają do kliniki.