Zamykanie luki: argument za wolniejszą, inteligentniejszą naprawą DNA

Kiedy twoje ciało tworzy nowe DNA lub naprawia uszkodzone DNA, jest wspomagane przez specjalne białko zwane LIG1. Jeśli układanie DNA jest jak aranżowanie wzoru płytek, to LIG1 jest pomocnikiem, który sprawdza płytki i uszczelnia przestrzeń między nimi. Niektóre osoby z chorobą Huntingtona (CH) mają alternatywną wersję LIG1, zwaną LIG1 K845N, która może opóźnić rozwój objawów CH. Grupa naukowców donosi teraz, co ta alternatywna wersja LIG1 może robić, aby opóźnić CH, i czy może wskazać drogę do skutecznych metod leczenia.

Układanie płytek i uszczelnianie luk

Jeśli kiedykolwiek widziałeś remont domu, wiesz, że układanie wzoru płytek może być jednym z najbardziej precyzyjnych i wymagających zadań. Płytki muszą być idealnie ułożone, aby tworzyły zamierzony wzór, a także starannie rozmieszczone, aby luki między ułożonymi płytkami mogły być równomiernie uszczelnione.

Kiedy twoje ciało tworzy nowe DNA lub naprawia uszkodzone DNA, układa wzór specjalnych chemicznych „płytek” zwanych nukleotydami (A, G, C lub T), a następnie łączy je ze sobą wiązaniem chemicznym.

U osób z CH, seria trzech płytek DNA (CAG) powtarza się w kółko, 40 lub więcej razy z rzędu.

Pomocnik w układaniu płytek, który opóźnia CH

Białko, które układa wzór nowych płytek DNA w twoim ciele, nazywa się polimerazą. Pomocnik, który sprawdza wzór płytek DNA i łączy płytki ze sobą, nazywa się ligazą. Istnieje wiele polimeraz i ligaz, które współpracują, aby upewnić się, że nukleotydowe płytki A, T, G i C są prawidłowo złożone i połączone. To badanie skupiło się na jednym pomocniku zwanym LIG1.

Co LIG1 ma wspólnego z CH? Cóż, u niektórych ludzi istnieje alternatywna wersja LIG1, coś w rodzaju alternatywnego pomocnika do układania płytek, który zastępuje go w wykonywaniu pracy. Ten alternatywny LIG1 ma specyficzną zmianę, która sprawia, że wykonuje pracę w nieco inny sposób, jak pomocnik, który używa innego narzędzia do fugowania.

Ta zmiana nazywa się K845N. Może brzmieć jak nazwa droida z Gwiezdnych Wojen, ale tak naprawdę podaje naukowcom genetyczne współrzędne zmiany – na 845. pozycji, blok budulcowy białka K (lizyna) jest zastąpiony blokiem budulcowym białka N (asparagina).

Co ciekawe, osoby z CH, które mają LIG1 z K845N, rozwijają objawy CH znacznie później niż oczekiwano, średnio o 7-8 lat. Naukowcy badający CH są bardzo zainteresowani tym, jak ten alternatywny LIG1 K845N powoduje tak głęboką zmianę u osób z CH, i czy może pomóc im znaleźć sposoby na spowolnienie choroby.

Starcie: porównanie, jak zwykły LIG1 i zastępczy LIG1 wykonują swoje zadania

Ludzie wykonujący tę samą pracę czasami wykonują ją w nieco inny sposób. Pomyśl o kelnerze, który niesie talerze do stołu prawą ręką, w porównaniu do innego kelnera, który trzyma talerze w inny sposób lewą ręką. Zazwyczaj nie wpływa to na końcowy rezultat (goście otrzymują jedzenie), ale czasami może (może jeden sposób trzymania talerzy jest mniej podatny na upadek, gdy kelner zostanie potrącony).

W przypadku LIG1 i LIG1 K845N, coś w sposobie, w jaki ci dwaj pomocnicy sprawdzają i łączą płytki DNA, zmienia czas wystąpienia objawów CH.

Jeden pomocnik jest wolniejszy i bardziej ostrożny

Polimerazy (układacze płytek) pracujące przed ligazami (pomocnikami do łączenia) czasami umieszczają niewłaściwą płytkę, a LIG1 czasami może wychwycić ten błąd.

Grupa naukowców zaprojektowała sprytne eksperymenty, aby sprawdzić, czy zwykły LIG1 i LIG1 K845N reagują inaczej, gdy napotykają płytki DNA, które zostały umieszczone prawidłowo i nieprawidłowo. Naukowcy najpierw przetestowali, jak skutecznie dwie różne wersje LIG1 wiążą płytki, które pasują prawidłowo. Co ciekawe, odkryli, że LIG1 K845N działa wolniej. Może dlatego LIG1 K845N nie jest zwykłym pracownikiem – zwykły LIG1 jest szybszy!

Ale sprawy stały się interesujące, gdy naukowcy przedstawili zwykłemu LIG1 i LIG1 K845N płytki DNA, które były niedopasowane. Naukowcy zrobili to celowo, ale polimerazy, które układają płytki DNA, czasami popełniają ten błąd, gdy układają nowe płytki DNA, które LIG1 ma sprawdzić i połączyć.

Który LIG1 lepiej wychwycił błąd? Zwykły LIG1 zazwyczaj i tak łączył niewłaściwe płytki, ale LIG1 K845N zazwyczaj zatrzymywał się, zamiast łączyć nieprawidłową płytkę. Zatem LIG1 K845N działa wolniej, ale wydaje się dokładniej sprawdzać, czy płytki DNA pasują.

LIG1 K845N może spowalniać somatyczną ekspansję powtórzeń CAG

Naukowcy, którzy przeprowadzili to badanie, nie są jeszcze pewni, w jaki sposób ta różnica między LIG1 (szybki, ale niedokładny) a LIG1 K845N (wolny, ale ostrożny) działa, aby opóźnić CH u ludzi. Ale badania wykazały, że inne pokrewne białka, zwane białkami naprawy niedopasowań, mogą zwiększać liczbę powtarzających się płytek CAG w mózgu, poprzez proces zwany somatyczną ekspansją.

Czy LIG1 K845N mógłby w jakiś sposób zmienić sposób, w jaki powtarzające się płytki CAG stają się dłuższe? Może w ten sposób LIG1 K845N opóźnia CH u ludzi.

Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy badali myszy z CH z bardzo długimi powtórzeniami CAG. Myszy te również wykazują somatyczną ekspansję, co oznacza, że powtarzające się płytki CAG stają się coraz dłuższe w niektórych komórkach ich mózgów z czasem. Naukowcy następnie użyli niesamowitych nowych narzędzi, o których być może słyszałeś (technologia CRISPR), aby dodać ludzki LIG1 K845N do tych myszy z CH i przetestować wpływ na somatyczną ekspansję CAG.

Co ciekawe, myszy z CH z LIG1 K845N miały mniejszą somatyczną ekspansję CAG niż myszy z CH ze zwykłym LIG1, co oznacza, że liczba płytek CAG rosła wolniej.

To zgadza się z tym, czego naukowcy oczekiwali, biorąc pod uwagę, że LIG1 K845N spowalnia objawy CH u ludzi. Sugeruje to również, że specjalny sposób, w jaki LIG1 K845N sprawdza i uszczelnia płytki DNA, w jakiś sposób zmniejsza somatyczną ekspansję CAG.

Więcej pracy do wykonania

Ważną uwagą jest to, że te eksperymenty przeprowadzono na komórkach lub myszach zmodyfikowanych do badania CH. Naukowcy nie testowali bezpośrednio wpływu LIG1 K845N na ludzi.

Ale ich wyniki sugerują, że sposób, w jaki LIG1 sprawdza i łączy płytki DNA, w jakiś sposób spowalnia somatyczną ekspansję CAG u ludzi. To badanie dodaje do rosnącej liczby dowodów, że somatyczna ekspansja CAG może być ważnym krokiem w rozwoju CH u ludzi – i że jej spowolnienie może pomóc w spowolnieniu choroby.

To kolejna dobra wiadomość dla rozwoju leków, które celują w somatyczną ekspansję u osób z CH.

Podsumowanie

• Twoje ciało składa DNA z zespołem układaczy płytek (polimeraz) i pomocników (ligaz), którzy sprawdzają i łączą płytki DNA.
• Specjalna ligaza u niektórych ludzi, zwana LIG1 K845N, spowalnia rozwój CH.
• LIG1 K845N łączy płytki DNA wolniej, ale dokładniej sprawdza ich poprawność.
• LIG1 K845N może spowalniać CH poprzez redukcję somatycznej ekspansji powtórzeń CAG.