Pierwsi uczestnicy otrzymali dawkę w nowym badaniu POINT-HD obniżającym poziom huntingtyny

Nowe badanie kliniczne choroby Huntingtona (HD) osiągnęło ważny kamień milowy: pierwszym uczestnikom podano dawkę w badaniu POINT-HD, badaniu fazy 1 testującym nowy, selektywny lek obniżający poziom huntingtyny. RG6496 ma za zadanie obniżać jedynie poziom rozszerzonej formy huntingtyny (HTT), zachowując jednocześnie poziom regularnej HTT. Ten ekscytujący nowy kamień milowy jest możliwy tylko dzięki odwadze i hojności uczestników oraz ich rodzin, którzy pomagają w rozwoju badań nad HD dla wszystkich. Przyjrzyjmy się temu nowemu badaniu i temu, jaki lek jest w nim testowany.

Podstawy biologii HD

Zanim zagłębimy się w szczegóły tego badania klinicznego, krótkie przypomnienie podstaw biologii HD. Każdy człowiek ma dwie kopie genu HTT, jedną od matki i jedną od ojca.

U osób z HD, jedna z tych kopii zawiera rozszerzony odcinek DNA, który prowadzi do produkcji wadliwego, „rozszerzonego” białka HTT, podczas gdy druga kopia wytwarza zdrowe, czyli regularne, nierozszerzone białko HTT. Obie kopie genu są aktywne, więc osoby z HD zazwyczaj produkują zarówno regularną, jak i rozszerzoną HTT przez całe życie.

Ponieważ HD jest dziedziczona w sposób dominujący, posiadanie tylko jednej rozszerzonej kopii wystarczy, aby wywołać chorobę, a każde dziecko chorego rodzica ma 50% szans na odziedziczenie rozszerzonego genu.

Czym jest POINT-HD?

POINT-HD to badanie kliniczne fazy 1 sponsorowane przez firmę Roche. Badanie testuje eksperymentalny lek o nazwie RG6496, który został opracowany we współpracy z Ionis Pharmaceuticals. Lek ten ma za zadanie obniżać jedynie poziom wadliwego, rozszerzonego białka HTT, które powoduje HD, pozostawiając nienaruszone regularne białko.

Badania fazy 1 koncentrują się przede wszystkim na bezpieczeństwie. Jest to pierwszy raz, kiedy RG6496 jest testowany na ludziach, więc głównymi celami są zrozumienie, jak bezpieczny jest, jak zachowuje się w organizmie i jak ludzie go tolerują. Naukowcy będą również mierzyć poziom rozszerzonego białka HTT w płynie mózgowo-rdzeniowym, co może pomóc w prowadzeniu przyszłych badań.

POINT-HD jest oddzielne od innych badań Roche nad HD, w tym trwającego badania fazy 2 GENERATION-HD2 z tominersenem oraz badania terapii genowej fazy 1, nad którym pracują ze Spark Therapeutics. Oba te inne badania mają na celu obniżenie całkowitego poziomu HTT – zarówno białek regularnych, jak i rozszerzonych.

Selektywne podejście do obniżania poziomu HTT

RG6496 należy do klasy leków zwanych antysensownymi oligonukleotydami, czyli ASO. Ten ASO celuje w cząsteczki informacyjne HTT, które są kopiami genu HTT wytwarzanymi przez maszynerię komórkową, kodującą instrukcje do produkcji białka HTT. Podobnie jak inne ASO w badaniach nad HD, jest podawany poprzez nakłucie lędźwiowe, znane również jako punkcja lędźwiowa, do płynu, który otacza mózg i rdzeń kręgowy.

To, co odróżnia RG6496 od tominersenu, innego ASO opracowanego przez firmę, to jego selektywność. Zamiast obniżać poziom białka HTT z obu kopii genu, czasami określanego jako całkowity HTT, ma on na celu redukcję tylko rozszerzonej wersji, oszczędzając zdrowe białko HTT.

Lek ten działa poprzez celowanie w niewielką różnicę genetyczną, zwaną polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (znanym jako SNP, wymawiane „snip”), która znajduje się na rozszerzonym genie HTT u niektórych osób z HD. Ten „genetyczny drogowskaz” pozwala lekowi odróżnić wadliwe i zdrowe kopie genu.

Na podstawie dużych zbiorów danych genetycznych, w tym globalnych badań epidemiologicznych HD prowadzonych przez Roche, u około 40% osób z HD uważa się, że posiadają ten konkretny SNP na swoim rozszerzonym genie HTT. Tylko osoby posiadające ten marker genetyczny kwalifikują się do potencjalnego otrzymania RG6496.

Chociaż ograniczenie w tym badaniu klinicznym może wydawać się zniechęcające, badanie to ma na celu przetestowanie dowodu koncepcji tego podejścia. Jeśli się powiedzie, Roche mogłoby następnie zidentyfikować inne SNP, które można by celować u pozostałych 60% populacji z HD. Jeśli zakończy się sukcesem, ostatecznym celem będzie leczenie jak największej liczby osób z HD!

Kto może wziąć udział w tym badaniu?

POINT-HD planuje zrekrutować 40 dorosłych w wieku od 25 do 65 lat, którzy mają wczesne lub łagodne objawy HD i spełniają dodatkowe kryteria badania. Przed włączeniem do badania, ochotnicy są poddawani badaniom przesiewowym, aby sprawdzić, czy posiadają docelowy SNP wymagany do działania leku.

Badanie składa się z dwóch części i potrwa łącznie około dwóch lat:

Część 1 potrwa około siedmiu miesięcy i jest kontrolowana placebo. Uczestnicy są losowo przydzielani do otrzymania pojedynczej dawki RG6496 lub placebo, przy czym trzech na czterech uczestników otrzymuje badany lek.

Część 2 to otwarte rozszerzenie trwające około 13 miesięcy, w którym wszyscy uczestnicy otrzymują RG6496.

Uczestnicy będą regularnie odwiedzać klinikę i wykonywać niektóre zadania cyfrowe na smartfonie dostarczonym przez badanie.

Gdzie prowadzone jest badanie?

POINT-HD rozpoczęło się w ośrodkach badawczych w Nowej Zelandii i Australii, gdzie pierwszym uczestnikom podano już dawkę. Kraje te są atrakcyjnymi miejscami dla wielu firm do rozpoczynania wczesnych faz badań klinicznych, ponieważ mają szybkie procedury zatwierdzania regulacyjnego i etycznego, a także silną infrastrukturę kliniczną z wieloma zachętami podatkowymi dla firm. Wraz z wysokim zaangażowaniem uczestników i wydajnymi systemami badań, pozwala to na szybkie rozpoczęcie badań i, miejmy nadzieję, generowanie wysokiej jakości danych, wszystko po to, aby przyspieszyć rozwój leków.

Oczekuje się, że badanie wkrótce rozpocznie się również w Argentynie, a kolejne kraje i ośrodki dołączą po uzyskaniu zgód regulacyjnych i etycznych. Szczegóły dotyczące uczestniczących ośrodków będą publikowane w publicznych rejestrach badań klinicznych, takich jak ClinicalTrials.gov, oraz na stronie internetowej Roche ForPatients w miarę rozszerzania się badania.

Podziękowania dla uczestników

Każde badanie kliniczne zaczyna się od ludzi, którzy są gotowi być pierwszymi. Uczestnicy fazy 1, w szczególności, wkraczają w nieznane, aby naukowcy mogli dowiedzieć się, czy nowy pomysł jest wystarczająco bezpieczny, aby go dalej rozwijać.

Rozpoczęcie podawania dawek w POINT-HD to moment, aby docenić te osoby i rodziny, a także organizacje pacjentów z HD i doradców, którzy pomogli ukształtować badanie. Ich zaangażowanie zapewnia, że badania są nie tylko naukowe, ale także tak pełne szacunku i praktyczne, jak to tylko możliwe dla osób biorących w nich udział.

POINT-HD jest wciąż na bardzo wczesnym etapie i potrzeba znacznie więcej badań, zanim ktokolwiek dowie się, czy RG6496 może pewnego dnia stać się lekiem. Ale każde nowe badanie dodaje kolejny element do układanki i kolejny powód do ostrożnego optymizmu, ponieważ badania nad HD nadal postępują.

Podsumowanie

• Rozpoczęto podawanie dawek w nowym badaniu fazy 1 choroby Huntingtona, testując RG6496, pierwszy w historii lek selektywnie obniżający poziom HTT u ludzi.
• RG6496 ma za zadanie obniżać jedynie chorobotwórcze, rozszerzone białko HTT, zachowując jednocześnie regularne białko, które jest ważne dla zdrowych komórek.
• Lek celuje w specyficzny marker genetyczny występujący u około 40% osób z HD.
• POINT-HD koncentruje się przede wszystkim na bezpieczeństwie, tolerancji i sposobie zachowania leku w organizmie, jednocześnie mierząc poziom rozszerzonej HTT w płynie mózgowo-rdzeniowym, aby kierować przyszłymi badaniami.

Dowiedz się więcej