Ogłoszenie badania klinicznego choroby Huntingtona: lek obniżający poziom huntingtyny wchodzi do badań fazy I w 2015 roku

Nowe badanie kliniczne, właśnie ogłoszone na rok 2015, ma na celu przetestowanie terapii „obniżającej huntingtynę”, zwanej antysensownym oligonukleotydem (ASO), która bezpośrednio atakuje zmutowaną huntingtynę. Jesteśmy niezwykle podekscytowani – to pierwsze w historii badanie HD na ludziach, mające na celu zwalczanie HD u źródła problemu, i które okazało się bardzo obiecujące w modelach zwierzęcych. Co jest na rzeczy?

Potencjalny lek ukierunkowany na gen HD

Ogłoszone badanie kliniczne reprezentuje współpracę między kalifornijską firmą Isis Pharmaceuticals a szwajcarskim gigantem farmaceutycznym Roche. Lek, nazwany ASO-HTT-Rx, jest terapią, która ma leczyć HD poprzez celowanie w sam gen.

Sedno problemu w HD leży w wadliwym odcinku DNA – zbyt długim ciągu bloków CAG w genie huntingtyny. Instrukcje zawarte w zmutowanym genie są najpierw kopiowane do pośredniej kopii 'przekaźnikowej’, z której powstaje szkodliwe białko. Tak więc zmutowany gen jest źródłem problemu, ale jest zły tylko dlatego, że komórki wykorzystują informacje z genu do wytworzenia szkodliwego białka.

Strategia stojąca za ASO-HTT-Rx polega na „zabiciu posłańca”, atakując pośredni etap między genem a białkiem poprzez spowodowanie zniszczenia kopii informacyjnej.

Tego typu leki nazywane są „antysensownymi oligonukleotydami” lub ASO. Są to syntetyczne cząsteczki podobne do DNA, które mogą wnikać do komórek, przyłączać się do zmutowanego informacyjnego RNA huntingtyny i powodować jego degradację. Jeśli zadziała zgodnie z przewidywaniami, terapia ta powstrzyma produkcję białka huntingtyny – strategia „obniżania huntingtyny”, która, w dłuższej perspektywie, ma potencjał spowolnienia lub zatrzymania postępu choroby.

Każdy ASO ma podstawową strukturę, którą można dostosować, aby pomóc mu przyłączyć się do właściwej docelowej wiadomości, ignorując tysiące innych wiadomości w komórce. To trochę jak wizyta w sklepie z narzędziami, żeby skopiować klucz – sprzedawca wybiera pasujący pusty klucz, a następnie wygrawera odpowiednią sekwencję rowków, aby pasował do twojego zamka, ale nie do zamków sąsiadów. W przypadku ASO, naukowcy z Isis używają jednej ze swoich sprawdzonych cząsteczek 'szkieletowych’ i dostosowują ją, sprawiając, że lek atakuje tylko wiadomość Huntingtyny.

To wszystko brzmi jak najnowocześniejsza technologia, ale świetną wiadomością jest to, że Isis testowało już leki oparte na ASO w ludzkich mózgach, w eksperymentalnych terapiach ALS (choroba Lou Gehriga lub choroba neuronu ruchowego) i SMA (rdzeniowy zanik mięśni), i nie zgłoszono żadnych problemów z bezpieczeństwem.

Podawanie leku

Jedną z głównych różnic między ASO a konwencjonalnymi metodami leczenia jest to, że nie można ich przyjmować doustnie w postaci tabletek, lecz muszą być dostarczane bezpośrednio do układu nerwowego.

Aby dostać się do mózgu, ASO-HTT-Rx będzie podawany przez igłę wprowadzoną do przestrzeni wypełnionej płynem poniżej dolnego odcinka rdzenia kręgowego. Jeśli to brzmi ekstremalnie, warto wiedzieć, że ta metoda jest rutynowo stosowana w wielu dziedzinach medycyny. Podobną strategię stosują onkolodzy do podawania leków chemioterapeutycznych pacjentom z guzami mózgu. Jeszcze częściej wiele kobiet otrzymuje podobne znieczulenie 'zewnątrzoponowe’ podczas porodu.

Główną zaletą leków takich jak ASO-HTT-Rx jest to, że według badaczy mogą być podawane okresowo i nadal być skuteczne. Naukowcy nazwali to podejście do okresowego leczenia w HD 'wakacjami od huntingtyny’; mającymi na celu dać mózgowi uzdrawiającą przerwę od uszkodzeń powodowanych przez zmutowane białko Huntingtyny.

Po wstrzyknięciu do płynu rdzeniowego, ASO-HTT-Rx potrzebuje około 4 do 6 tygodni, aby zadziałać, a z badań na zwierzętach wiemy, że wyciszenie będzie trwało około 4 miesięcy. Na ten moment badanie jest zaprojektowane tak, aby pacjenci otrzymywali lek raz w miesiącu.

Najpierw bezpieczeństwo

Decyzja o rozpoczęciu badania klinicznego w 2015 roku jest wynikiem ponad dziesięciu lat pracy wielu badaczy zarówno z środowiska akademickiego, jak i przemysłu. Gdy myszy modelowe HD były leczone ASO-Htt-Rx, wykazywały znaczące korzyści – nawet leczenie ich ASO po wystąpieniu objawów prowadziło do poprawy w ich mózgach i zachowaniu.

Badacze z Isis i prof. Sarah Tabrizi z University College London i globalna kierownik badania ASO-HTT-Rx, podkreślają, że to pierwsze badanie kliniczne jest zaprojektowane wyłącznie do oceny jego bezpieczeństwa.

To kluczowy punkt. Choć ta nauka jest ekscytująca, pierwsze planowane badanie jest ściśle zaprojektowane, aby zrozumieć, czy lek jest bezpieczny. Bezpośrednie wstrzykiwanie jakiegokolwiek leku do układu nerwowego nie może być traktowane lekko – wszystkie potencjalne ryzyka i skutki uboczne muszą być wyczerpująco zbadane na małej liczbie ochotników.

Anatomia badania klinicznego

Wszystkie badania kliniczne Fazy I mają przede wszystkim na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji nowych leków. Oznacza to, że mała grupa pacjentów (prawdopodobnie około 36) będzie leczona różnymi dawkami ASO-Htt-Rx, aby określić, czy lek ma niepożądane skutki uboczne i pomóc znaleźć optymalną dawkę.

Około 25% zaangażowanych pacjentów otrzyma wstrzyknięcie placebo (które nie zawiera żadnego leku), aby służyć jako grupa porównawcza. Lekarze będą monitorować objawy pacjentów w odpowiedzi na leczenie, ale głównym celem tego badania jest sprawdzenie, czy nowy lek jest bezpieczny.

Gdy lek zostanie uznany za bezpieczny w Fazie I, może przejść do Fazy II. Na tym drugim etapie lekarze mogą rekrutować większą liczbę pacjentów i zacząć badać, jak skuteczny jest lek w leczeniu objawów choroby. Po ustaleniu bezpieczeństwa i dawki w pierwszym badaniu, badacze mogą teraz zadać pytanie: 'czy to leczenie poprawia objawy HD u ludzi (czy je pogarsza!)’?

Jeśli wyniki badania Fazy II są pozytywne, badanie Fazy III obejmuje jeszcze większą liczbę pacjentów, dokładnie badając skutki uboczne, skuteczność i bezpieczeństwo leku. Udane badanie Fazy III to rodzaj wyniku, którego firmy farmaceutyczne potrzebują, aby lek został zatwierdzony przez krajowe agencje regulacyjne.

Co to oznacza dla pacjentów z HD?

Cały proces wprowadzania leku na rynek trwa lata, nawet jeśli wszystko idzie idealnie. Jeśli ASO-Htt-Rx okaże się bezpieczny w właśnie ogłoszonym badaniu Fazy I, ten pierwszy wynik to dopiero początek długiej drogi w klinice. Każde badanie na tej drodze, Fazy I, II i III, będzie obejmować stosunkowo małą liczbę leczonych pacjentów. Ponadto, w każdym z tych badań, część ochotników otrzyma leczenie placebo jako porównanie dla pacjentów otrzymujących HTT-ASO-Rx.

Pacjenci w badaniu Fazy I HTT-ASO-Rx będą rekrutowani tylko z kilku ośrodków medycznych w Europie i Kanadzie. Mały zestaw wyznaczonych ośrodków badawczych HD, który zostanie ogłoszony na początku 2015 roku, będzie starał się rekrutować uczestników badania. Rekruci będą osobami we wczesnych stadiach HD, ale szczegółowe kryteria rekrutacji, lokalizacje i terminy nie są jeszcze informacją publiczną. Wiemy na pewno, że za kulisami trwa wiele szczegółowych planowań i że wszyscy ciężko pracują, aby przyspieszyć to badanie tak szybko, jak to możliwe.

Bezpieczeństwo, niepewność, nadzieja

Podsumowując, jesteśmy podekscytowani, że pierwsze badanie na ludziach leku, który celuje w podstawową przyczynę HD, rozpocznie się już w przyszłym roku. To podekscytowanie jest stonowane przez świadomość, że to pierwsze badanie dotyczy wyłącznie bezpieczeństwa, obejmuje tylko bardzo małą liczbę pacjentów z HD, i że wiele szczegółów badania jest nadal niepewnych.

Leki podobne do ASO-Htt-Rx bezpiecznie przywracały zdrowe zachowania w zwierzęcych modelach HD, a przeniesienie leczenia na ludzi jest ekscytującym krokiem dla całej społeczności HD. Będziemy uważnie śledzić postępy badania, abyśmy mogli zapewniać okresowe dawki ostrożnego optymizmu.

Dowiedz się więcej

• Link do strony internetowej Isis Pharmaceuticals, twórcy terapii ASO-HTT-Rx
• HDBuzz przeprowadza wywiad z prof. Sarah Tabrizi, globalną kierownik badania terapeutycznego ASO-HTT-Rx
• Wykład naukowy prof. Sarah Tabrizi na spotkaniu Europejskiej Sieci Choroby Huntingtona 2014, ogłaszający rozpoczęcie badania ASO-HTT-Rx