Skyhawk przedstawia obiecujące 12-miesięczne wyniki dla doustnego leku na chorobę Huntingtona SKY-0515

Skyhawk Therapeutics ogłosiło w komunikacie prasowym nowe 12-miesięczne dane z badania fazy 1/2 leku SKY-0515, eksperymentalnego doustnego leku na chorobę Huntingtona (CH). Najnowsze wyniki w dużej mierze rozszerzają pozytywne tendencje wcześniej zgłaszane w poprzednich punktach czasowych, zapewniając dodatkowe potwierdzenie, że lek nadal działa zgodnie z przeznaczeniem, pozostając ogólnie bezpiecznym i dobrze tolerowanym.

Chociaż te odkrycia są obiecujące, pochodzą z relatywnie małego badania na wczesnym etapie. Większe badanie fazy 2/3 FALCON-HD jest obecnie w toku i będzie kluczowe dla ustalenia, czy SKY-0515 może faktycznie spowolnić postęp choroby u osób z CH. Przyjrzyjmy się, co mówi nam ta najnowsza aktualizacja i co dalej z tym lekiem.

Inne podejście do obniżania huntingtyny

SKY-0515 to lek obniżający huntingtynę, który można przyjmować w postaci codziennej tabletki. Jest to ekscytujące dla społeczności CH, ponieważ jest to znacznie mniej wymagające podejście dla uczestników badania w porównaniu z wieloma innymi lekami obniżającymi huntingtynę, które muszą być podawane poprzez operację mózgu lub zastrzyki do płynu mózgowo-rdzeniowego.

SKY-0515 działa poprzez modyfikowanie sposobu przetwarzania cząsteczek wiadomości genetycznej, zwanych RNA, wewnątrz komórek. Zasadniczo, działają one poprzez nakazywanie komórce zaprzestania produkcji białka poprzez dodanie molekularnego sygnału stop. Proces ten nazywa się splicingiem, ponieważ „wplata” ten sygnał stop, więc leki działające w ten sposób nazywane są „modulatorami splicingu”. Jest to ten sam typ leku co votoplam, terapia testowana przez Novartis w badaniu klinicznym fazy 3 INVEST-HD.

Zarówno SKY-0515, jak i votoplam mają na celu zmniejszenie poziomu rozszerzonej formy huntingtyny, szkodliwej wersji białka produkowanej przez gen CH. Jednakże, faktycznie obniżają one zarówno regularne, jak i rozszerzone formy huntingtyny, dlatego są określane jako leki obniżające „całkowitą” huntingtynę.

Zgłoszono również, że SKY-0515 obniża drugi cel, zwany PMS1, który bierze udział w procesie ekspansji somatycznej. Jest to zjawisko powodujące stopniowy wzrost powtórzeń CAG w niektórych wrażliwych typach komórek w ciągu życia osoby z CH. To możliwe podejście „dwa w jednym” to ekscytujący nowy kierunek w dynamicznej dziedzinie leków obniżających huntingtynę, obecnie w fazie badań klinicznych – więcej na ten temat później.

Badanie fazy 1/2 w celu przetestowania SKY-0515

Badanie fazy 1/2 leku SKY-0515 miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i efektów biologicznych leku zarówno u zdrowych ochotników, jak i u osób z chorobą Huntingtona. Najnowsze wyniki pochodzą z części C, czyli z części badania obejmującej osoby z wczesnym stadium CH.

W początkowej 84-dniowej fazie kontrolowanej placebo, uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej SKY-0515 lub placebo. Po tym okresie uczestnicy weszli do zaślepionego badania rozszerzonego, w którym wszyscy uczestnicy otrzymywali aktywny lek w niższej lub wyższej dawce. Nowe dane odzwierciedlają do 12 miesięcy leczenia i obejmują dodatkowych uczestników, którzy początkowo otrzymywali placebo, zanim przeszli na SKY-0515. Co ważne, dane te są porównywane z badaniem historii naturalnej, które śledzi osoby z CH w miarę ich naturalnego postępu i starzenia się, a nie osoby przyjmujące pigułkę placebo.

Naukowcy śledzili szereg wskaźników w trakcie badania, w tym poziomy rozszerzonego białka huntingtyny, PMS1 (białka związanego z somatyczną ekspansją powtórzeń CAG) oraz miary kliniczne, takie jak Złożona Ujednolicona Skala Oceny Choroby Huntingtona (cUHDRS). Chociaż bezpieczeństwo pozostaje ważnym celem wczesnych badań klinicznych, te długoterminowe dane mogą dostarczyć cennych informacji na temat tego, czy lek działa zgodnie z przeznaczeniem i czy zachęcające tendencje kliniczne utrzymują się w czasie.

Co zatem mówi nam ta najnowsza aktualizacja z 12-miesięcznymi danymi?

Obniżanie huntingtyny pozostaje silne

Najnowszy komunikat prasowy sugeruje, że 12-miesięczne dane pokazują, iż SKY-0515 nadal redukuje poziomy rozszerzonego białka huntingtyny we krwi. Uczestnicy otrzymujący wyższą dawkę mieli redukcję ~69% rozszerzonej huntingtyny po roku leczenia. Jest to zasadniczo niezmienione w stosunku do redukcji zgłaszanych wcześniej w poprzednich punktach czasowych, co sugeruje, że efekt jest trwały w czasie.

Firma zgłosiła również redukcję informacyjnego RNA PMS1 o do 26%. Łącznie, wyniki te wskazują, że lek nadal działa zgodnie z przeznaczeniem, obniżając oba te zamierzone cele przez pierwszy rok leczenia.

Wyniki kliniczne pozostają obiecujące

Być może najbardziej uważnie obserwowane dane dotyczą cUHDRS, wyniku klinicznego, który łączy odczyty z wielu różnych ocen ruchu, myślenia i funkcji w jedną metrykę powszechnie stosowaną w badaniach klinicznych CH.

Według najnowszego komunikatu prasowego Skyhawk, uczestnicy otrzymujący SKY-0515 wykazali niewielkie poprawy w swoich wynikach cUHDRS od wartości początkowych w trakcie badania, ze średnimi zmianami w zakresie od +0,31 do +0,38 punktu między trzecim a dwunastym miesiącem.

Firma porównała te wyniki z zewnętrznym zestawem danych porównawczych opartym na uczestnikach badań obserwacyjnych Enroll-HD i TRACK-HD. Pozwoliło to porównać, o ile osoby z CH spodziewano by się pogorszyć na skali cUHDRS w tym samym okresie. Dane te sugerowały, że podobne osoby spodziewałyby się spadku o około 0,92 punktu w ciągu dwunastu miesięcy.

Co ważne, ogólny obraz po dwunastu miesiącach wygląda bardzo podobnie do tego, co zaobserwowano po dziewięciu miesiącach. Zamiast zanikać w czasie, sygnał wydaje się być szeroko spójny, a leczeni uczestnicy utrzymują dystans od oczekiwanego naturalnego spadku.

Firma zgłosiła również korzystne tendencje we wszystkich czterech komponentach, które składają się na cUHDRS: funkcji motorycznej, codziennym funkcjonowaniu, szybkości przetwarzania i wydajności poznawczej.

Obiecujące, ale jeszcze nie ostateczne

Jakkolwiek pozytywne wydają się te odkrycia, istnieją ważne ograniczenia. Badanie pozostaje stosunkowo małe, obejmując zaledwie kilkudziesięciu uczestników. Porównania kliniczne są dokonywane z zewnętrznymi zestawami danych historii naturalnej, a nie z dużą, równoległą grupą placebo obserwowaną przez cały rok. Oznacza to, że wyniki nie mogą jeszcze definitywnie powiedzieć nam, czy SKY-0515 spowalnia postęp CH.

Jednakże, odkrycia te wpisują się w rosnący wzorzec pojawiający się w kilku programach obniżających huntingtynę. Ostatnie aktualizacje zarówno z programu votoplam firmy Novartis, jak i terapii genowej AMT-130 firmy uniQure również zgłosiły obiecujące tendencje cUHDRS. Chociaż każdy program wykorzystuje inną technologię, a każdy zestaw danych ma ważne zastrzeżenia, widzenie podobnych sygnałów pojawiających się w wielu podejściach obniżających huntingtynę jest zachęcające dla tej dziedziny i sugeruje, że możemy być na właściwej drodze.

Spójność nie dowodzi, że obniżanie huntingtyny jest odpowiedzialne za zgłaszane efekty. Zwiększa jednak pewność, że te sygnały zasługują na dalsze rygorystyczne testy w większych badaniach. Ostatecznie, tylko dobrze zaprojektowane badania fazy 3 z większą liczbą uczestników obserwowanych przez dłuższy czas będą w stanie określić, czy te pozorne korzyści przekładają się na rzeczywiste spowolnienie postępu choroby. Co najważniejsze, mamy teraz dowody z wielu badań, że obniżanie huntingtyny wydaje się być w dużej mierze bezpieczne przy dawkach testowanych w tych najnowszych badaniach.

Pytanie o PMS1

Intrygującym aspektem SKY-0515 jest jego wpływ na PMS1. W ciągu ostatnich kilku lat rosnąca liczba dowodów sugeruje, że ekspansja somatyczna może odgrywać kluczową rolę w napędzaniu CH. PMS1 jest jednym z kilku białek naprawczych DNA zaangażowanych w ten proces. Obniżając poziomy PMS1, SKY-0515 może potencjalnie wpływać na drugi mechanizm choroby, poza samą produkcją huntingtyny.

Jednakże, pozostaje ważne zastrzeżenie: obecnie nie mamy bezpośrednich dowodów na to, że redukcje PMS1 zgłaszane przez SKY-0515 faktycznie spowalniają ekspansję somatyczną w mózgach osób z CH, gdzie mielibyśmy nadzieję, że to nastąpi, aby potencjalnie znacząco wpłynąć na patologię napędzaną przez ten proces.

Ale brak tych danych nie jest zaskakujący. Pomiar ekspansji somatycznej u żyjących ludzi jest niezwykle trudny, szczególnie w mózgu, gdzie uważa się, że proces ten jest najbardziej istotny. W rezultacie, obniżanie PMS1 przez SKY-0515 powinno być obecnie postrzegane jako interesujący i potencjalnie ważny efekt biologiczny, a nie jako udowodniony mechanizm modyfikujący chorobę.

Jednym z kluczowych pytań dla tej dziedziny będzie to, w jaki sposób naukowcy podejmą próbę pomiaru i walidacji tego aspektu działania leku w przyszłych badaniach. Nowe biomarkery zdolne do śledzenia ekspansji somatycznej mogą ostatecznie pomóc odpowiedzieć, czy celowanie w PMS1 znacząco przyczynia się do korzyści klinicznych.

Patrząc w przyszłość

Wraz z aktualizacją fazy 1/2, Skyhawk ogłosił, że australijska i nowozelandzka część kluczowego programu FALCON-HD zakończyła nabór sześć miesięcy przed terminem, rekrutując 144 uczestników. Niesamowite! Globalne badanie FALCON-HD rozszerzyło się również na osiem krajów i ma na celu rekrutację około 400 uczestników. Łącznie, badania Skyhawk objęły już ponad 175 osób z CH.

Na razie komunikat prasowy przekazujący nowe 12-miesięczne dane w dużej mierze wzmacnia historię, która wyłoniła się z wcześniejszych analiz: SKY-0515 nadal obniża huntingtynę, nadal obniża PMS1 i nadal wykazuje zachęcające tendencje kliniczne, które pozostały stabilne przez rok leczenia. Świetna wiadomość dla społeczności CH.

Czy te tendencje reprezentują prawdziwe spowolnienie postępu CH poprzez obniżanie huntingtyny i/lub wpływanie na ekspansję somatyczną, pozostaje kluczowym pytaniem, na które ma odpowiedzieć trwające badanie FALCON-HD.

Podsumowanie

• Nowe 12-miesięczne dane z badania fazy 1/2 Skyhawk pokazują, że SKY-0515 nadal obniża poziomy rozszerzonej huntingtyny o ~69%, a efekty pozostają stabilne przez rok leczenia i nie zgłoszono żadnych nowych poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
• SKY-0515 to doustny „modulator splicingu”, który obniża zarówno huntingtynę, jak i PMS1, białko naprawcze DNA związane z somatyczną ekspansją powtórzeń CAG, oferując potencjalne dwukierunkowe podejście do spowalniania CH.
• Uczestnicy leczeni SKY-0515 wykazali zachęcające tendencje w skali klinicznej cUHDRS, utrzymując niewielkie poprawy od wartości początkowych i przewyższając oczekiwany naturalny spadek w ciągu 12 miesięcy.
• Chociaż obiecujące, wyniki te pochodzą z małego badania na wczesnym etapie i opierają się na porównaniach z zewnętrznymi zestawami danych historii naturalnej, a nie z dużą, długoterminową grupą placebo, więc nie mogą jeszcze definitywnie udowodnić, że lek spowalnia postęp CH.
• Odkrycia te uzupełniają rosnącą liczbę dowodów z wielu programów obniżających huntingtynę, sugerujących, że redukcja huntingtyny może być osiągnięta bezpiecznie i może być związana z korzystnymi tendencjami klinicznymi.
• Trwające badanie fazy 2/3 FALCON-HD, obecnie prowadzące nabór na całym świecie, będzie kluczowe dla ustalenia, czy leczenie SKY-0515 przekłada się na znaczące spowolnienie postępu choroby u osób z CH.