DOWÓD W PUBLIKACJI: Wycinanie danych dotyczących pridopidyny

Pridopidyna jest badana jako lek na chorobę Huntingtona (HD) od początku XXI wieku. Ostatnie badanie fazy 3, mające na celu sprawdzenie, czy pridopidyna może poprawić oznaki i objawy HD, badanie o nazwie PROOF-HD, nie spełniło swoich kluczowych celów. Co więcej, latem tego roku dowiedzieliśmy się, że Europejska Agencja Leków (EMA) nie zaakcept owała wniosku firmy Prilenia o dopuszczenie pridopidyny do obrotu w leczeniu HD w Europie.

Chociaż o ogólnych wynikach badania PROOF-HD wiemy już od dłuższego czasu, ważne jest, aby uznać nowy ważny kamień milowy w badaniach: publikację wyników badania w czasopiśmie medycznym. Publikacja danych z badań klinicznych może zająć trochę czasu – zwłaszcza w tak prestiżowym czasopiśmie jak Nature Medicine, w którym ukazały się wyniki PROOF-HD.

Jest to ważna okazja dla badaczy zaangażowanych w to badanie kliniczne, aby przedstawić wszystkie szczegóły i podzielić się szczegółowymi analizami, które mogą pomóc w określeniu kolejnych kroków dla leku. Przejdźmy do tego, co raportują badacze PROOF-HD.

Co dodaje artykuł

Prilenia publicznie dzieliła się danymi z badania PROOF-HD w ciągu ostatnich kilku lat, na konferencjach HD i innych wydarzeniach badawczych. Najnowszy artykuł powtarza główne punkty – ogólnie rzecz biorąc, pridopidyna nie poprawiła funkcjonowania lub poruszania się osób z HD w porównaniu z placebo.

Jak każda publikacja dotycząca badań klinicznych, ta również analizuje szczegóły danych, w tym przypadki kwestii bezpieczeństwa i skutków ubocznych. Co ważne, pridopidyna pozostaje bezpieczna i jest dobrze tolerowana przez zdecydowaną większość uczestników.

Najbardziej godne uwagi w tym artykule jest to, że kładzie on duży nacisk na analizy, które podzieliły uczestników na różne grupy, w zależności od innych rodzajów leków, które przyjmowali podczas udziału w badaniu. Podobnie jak w przypadku większości badań HD, PROOF-HD pozwolił ludziom kontynuować przyjmowanie leków kontrolujących pląsawicę, takich jak tetrabenazyna i deutetrabenazyna, oraz leków, które mogą pomóc zarówno w pląsawicy, jak i objawach behawioralnych, takich jak risperidon i olanzapina – wśród wielu innych. Te leki antydopaminergiczne (ADM) są powszechnie stosowane w leczeniu różnych ruchowych i psychiatrycznych objawów HD.

Kiedy Prilenia przeanalizowała dane tylko od osób, które nie przyjmowały ADM (mniej niż połowa uczestników), zaobserwowała pewne potencjalne trendy. Począwszy od około sześciu miesięcy, aż do około roku, osoby przyjmujące pridopidynę i nieprzyjmujące ADM wydawały się osiągać nieco lepsze wyniki w niektórych testach klinicznych dotyczących funkcjonowania, ruchu i myślenia niż osoby przyjmujące placebo. Jednak pod koniec badania (około 18 miesięcy) nie było to już prawdą – wyniki obu grup spadły o mniej więcej taką samą wartość.

Wydobywanie danych w celu uzyskania większej ilości informacji

Najnowszy artykuł kładzie duży nacisk na to, w jaki sposób dane zostały pokrojone i zbadane pod wieloma kątami, aby sprawdzić, czy pridopidyna może być obiecująca dla niektórych osób z HD. Wykorzystali oni specjalistyczną matematykę i statystykę, aby zadać więcej pytań na temat całej grupy uczestników, a także tylko tych przyjmujących ADM.

Na przykład, patrząc na wyniki przy użyciu wieloaspektowego wyniku klinicznego, który łączy informacje z wielu testów w całym spektrum objawów HD (cUHDRS), jaki procent osób poprawił się o 5% lub więcej? Więcej osób w grupie pridopidyny osiągnęło ten próg niż w grupie placebo, ale w zależności od uczestników i analizowanych punktów czasowych, nie zawsze był to jednoznaczny wynik. Z innych matematycznych punktów widzenia, poszczególne testy ruchu i pamięci również miały dość mieszane wyniki.

Niektóre z tych analiz były planowane od samego początku (pre-specified), podczas gdy inne zostały ustalone później (post hoc). Artykuł zawiera wyraźne sformułowanie, że wyniki należy interpretować z ostrożnością – a interpretacja jest w rzeczywistości trudna. Istniały pewne obiecujące trendy u mniejszości uczestników, którzy nie przyjmowali popularnych leków w celu radzenia sobie z objawami HD. Ponieważ jednak liczebność grupy była niewielka, autorzy stwierdzają, że „wyniki nie były wystarczająco mocne, aby potwierdzić ostateczne wnioski”, co oznacza, że wyniki należy traktować z dużym przymrużeniem oka.

Postępy w publikacji

Badanie PROOF-HD zostało zaprojektowane w celu ustalenia, czy pridopidyna jest bezpieczna i czy jest skuteczna w spowalnianiu pogorszenia funkcji i objawów ruchowych u osób z HD. Badanie niestety nie osiągnęło swoich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – swoich ogólnych celów. Biorąc pod uwagę pozytywne trendy zaobserwowane u części osób biorących udział w badaniu, możliwe jest, że kolejne badanie w innym segmencie populacji HD (tych, którzy nie radzą sobie z objawami za pomocą ADM) może być obiecujące lub że niewielkie zmiany mogą być bardziej znaczące w czasie. Nadzieja ta napędzała pridopidynę przez 20 lat badań, różniących się schematami dawkowania, populacjami uczestników HD i miarami wyników, w poszukiwaniu dowodów na korzyści. Nadzieja ta napędza Prilenia i jej partnera Ferrer do kontynuowania planów rozwoju.

Nawet jeśli badania nad eksperymentalnymi terapiami HD nie przynoszą oczekiwanych rezultatów, publikacja jest złotym standardem odpowiedzialnego dzielenia się danymi w społeczności naukowej. Proces publikacji – który czasami może trwać latami – pozwala na dokładny przegląd, analizę i prezentację wszystkich istotnych danych. Dokument dotyczący badania klinicznego powstaje dzięki wysiłkom badaczy, klinicystów i naukowców z branży, którzy prowadzili badanie, a także zewnętrznych recenzentów i komitetów sterujących, które często obejmują członków społeczności.

Nadzieja i ludzka zmienność

Publikacja jest również okazją do stworzenia historii, która sprzyja rozmachowi, w tym przypadku poprzez skupienie się na podzbiorze danych. ADM obejmują wiele leków, które są pomocne w radzeniu sobie z szeregiem objawów HD, od niepożądanych ruchów i zachowań, po zaburzenia snu i niepokój. Każda osoba reaguje inaczej na przepisane leki, zwłaszcza w miarę postępu złożonej choroby, jaką jest HD. Niniejszy artykuł podkreśla, że ADM, choć ważne w leczeniu HD, wprowadzają pewien stopień zmienności do testów zaprojektowanych do pomiaru zmian w ruchu, motywacji i rozwiązywaniu problemów. Krótko mówiąc – ludzie i zdrowie są złożone.

Istnieje nadzieja, że prawdziwie skuteczny lek przezwyciężyłby tę zmienność. Niektórzy naukowcy i lekarze uważają, że jeśli pewne podgrupy osób mogą odnieść korzyści ze stosowania pridopidyny, dalsze badania powinny wyjaśnić, które z nich i jak najlepiej zmierzyć znaczącą zmianę. Inni kwestionują zasadność kontynuowania badań. Oczywisty jest ogromny wkład społeczności HD: wielu odważnych ludzi, którzy uczestniczyli w PROOF-HD i innych badaniach pridopidyny, z których niektórzy czuli, że lek zmienił ich życie.

Podsumowanie

• Prydopidyna była testowana pod kątem HD przez ponad 20 lat; badanie fazy 3 PROOF-HD nie spełniło swoich głównych celów.
• Lek był bezpieczny i dobrze tolerowany, ale nie wykazał ogólnych korzyści w porównaniu z placebo
• Analizy podgrup wskazywały na krótkoterminową poprawę u uczestników nieprzyjmujących leków antydopaminergicznych, która jednak zanikła po 18 miesiącach.
• Wyniki miały charakter eksploracyjny i nie były ostateczne, dlatego należy je interpretować z ostrożnością
• Publikacja w Nature Medicine udostępnia pełne dane, zapewniając przejrzystość i naukę dla społeczności HD.