Upada pierwsze domino: Terapia genowa AMT-130 spowalnia chorobę Huntingtona w przełomowym badaniu

UniQure ogłosił pozytywne wyniki badań fazy I/II nad AMT-130, jednorazową terapią genową testowaną na osobach z chorobą Huntingtona (HD). Najistotniejsze dane to podsumowanie kluczowych wyników badania, które jest publikowane szybko po tym, jak dane stają się dostępne dla firmy w określonym punkcie czasowym. W tej aktualizacji uniQure informuje, że progresja objawów jest znacznie spowolniona przez lek, a główny punkt końcowy badania został osiągnięty. Jest to pierwszy przypadek, w którym wykazano, że jakikolwiek lek zmienia przebieg HD u osób biorących udział w badaniu klinicznym. HDBuzz spotkał się z dyrektorem medycznym uniQure Walidem Abi-Saabem i dyrektorem generalnym Mattem Kapustą, aby uzyskać jasność na temat tej aktualizacji. Przejdźmy do szczegółów tego leku i aktualizacji, którą podzieliła się firma uniQure.

Co to jest AMT-130 i jak działa?

HD jest spowodowana wadliwą kopią genu huntingtyny, który zawiera powielony odcinek „liter” DNA, które powtarzają w kółko C-A-G. Ta ekspansja prowadzi do produkcji wydłużonej formy białka huntingtyny, które jest uważane za szkodliwe i stopniowo uszkadza komórki mózgowe.

Celem AMT-130 jest zmniejszenie ilości białka huntingtyny wytwarzanego przez komórki. Należy on do klasy leków znanych jako leki obniżające poziom huntingtyny, w przypadku których prowadzonych jest wiele badań. Niektóre z tych metod są dostarczane w tabletkach (np. SKY-0515 i votoplam) lub przez nakłucie rdzenia kręgowego (np. WVE-003 i tominersen), ale wszystkie wymagają powtarzania dawkowania.

AMT-130 jest pierwszą terapią genową zaprojektowaną specjalnie dla HD, która dotarła do etapu badania klinicznego na ludziach. Zamiast przyjmować ją w postaci tabletek lub zastrzyków, AMT-130 jest dostarczana bezpośrednio do mózgu za pomocą zabiegu chirurgicznego. uniQure wierzy, że AMT-130 ma potencjał, by stać się terapią na całe życie.

AMT -130 jest zapakowany w specjalnie zaprojektowany nieszkodliwy wirus o nazwie AAV5. Pomyśl o tym wirusie jak o koniu trojańskim – powłoce użytej jako opakowanie do dostarczenia czegoś (tym razem dobrego!) do mózgu. Wirus ten zawiera instrukcje stworzenia specjalnej cząsteczki genetycznej, która przykleja się do instrukcji, które komórki normalnie wykorzystują do produkcji białka huntingtyny. Wiążąc się z tymi instrukcjami, AMT-130 zasadniczo naznacza je do zniszczenia. Przy mniejszej ilości instrukcji, komórki wytwarzają mniej białka huntingtyny, w tym jego szkodliwej wersji związanej z HD. Leczenie obniża poziom zarówno wydłużonego, jak i normalnego białka huntingtyny.

Odważne kroki w kierunku terapii genowej HD

Efekty terapii genowych, takich jak AMT-130, są nieodwracalne, a ich podawanie za pomocą operacji mózgu wiąże się z wieloma zagrożeniami. Z tego powodu i po przeprowadzeniu wielu badań na różnych zwierzęcych modelach HD, uniQure rozpoczęło ostrożne testowanie AMT-130 na ludziach, prowadząc badania w małych grupach i rygorystycznie monitorując bezpieczeństwo. Na wczesnym etapie niektóre poważne zdarzenia niepożądane u uczestników otrzymujących wysoką dawkę doprowadziły do tymczasowej przerwy, przeglądów bezpieczeństwa i stosownych modyfikacji.

Jednak w połowie 2024 r. obraz zaczął wyglądać znacznie bardziej zachęcająco. W lipcu 2024 r. firma uniQure opublikowała aktualizację udostępniając dane od uczestników badania, którzy byli 24 miesiące po operacji. W tej tymczasowej aktualizacji okazało się, że postęp choroby spowalniał, poziomy biomarkerów śledzących zdrowie komórek mózgowych, takich jak neurofilamenty lekkie (NfL), zmierzały w korzystnym kierunku i nie było poważnych kwestii bezpieczeństwa. Wraz z innymi pozytywnymi aktualizacjami badań w tym czasie, dało nam to pierwszą oznakę, że obniżenie HTT jako podejście do leczenia HD, może być w stanie spowolnić postęp choroby.

Na początku tego roku firma uniQure podzieliła się zachęcającymi informacjami na temat rozmów z Amerykańską Agencją ds. Żywności i Leków (FDA) dotyczących rozwoju AMT-130. Firma poinformowała o kontynuacji współpracy z agencją i nakreśliła kolejne kroki, w tym przygotowania do produkcji, planowania statystycznego dla danych kliniczych oraz określenia odpowiedniej porównawczej grupy kontrolnej.

Te aktualizacje były ważnym zastrzykiem optymizmu dla społeczności HD, ale wszystkie oczy pozostały zwrócone na najistotniejsze dane, które zapewniłyby konkretny wgląd w potencjał AMT-130. Taką aktualizację otrzymaliśmy dzisiaj – przejdźmy do niej!

AMT-130 może spowolnić oznaki i objawy HD u ludzi

Tak – dobrze widzisz. Kluczowym odkryciem wynikającym z tych danych jest to, że AMT-130 wydaje się spowalniać przebieg HD. Ale skąd wiemy, że tak się dzieje? Badanie koncentrowało się na kilku miarach szeroko stosowanych w badaniach i opiece nad HD. Wszystkie wyniki zostały porównane z danymi z Enroll-HD, naturalnej historycznej próby kontrolnej, co pozwoliło naukowcom ocenić, czy u leczonych uczestników choroba postępowała wolniej niż oczekiwano, gdyby nie przyjmowali leku. Oto, co donosi raport uniQure:

Złożona ujednolicona skala oceny choroby Huntingtona (cUHDRS)

Jest to „połączony wynik”, który łączy kilka miar progresji HD: ruch, umiejętność myślenia, codzienne funkcjonowanie i niezależność. cUHDRS uznaje się za czuły sposób śledzenia zmian w HD w czasie. W tym badaniu, stan osób otrzymujących wysoką dawkę AMT-130 pogarszał się znacznie wolniej niż dopasowanej grupy kontrolnej, z ogólnym spowolnieniem postępu choroby o 75%, mierzonym za pomocą cUHDRS. Oznacza to, że pogorszenie, którego normalnie można by oczekiwać w ciągu jednego roku, zajęłoby cztery lata po leczeniu AMT-130. Zmiana w cUHDRS była głównym punktem końcowym badania, który został osiągnięty. To świetna wiadomość przed zbliżającym się przeglądem regulacyjnym.

Całkowita zdolność funkcjonalna (TFC)

TFC jest częścią cUHDRS i sprawdza, jak dobrze dana osoba radzi sobie z codziennymi czynnościami, takimi jak obsługa finansów, praca, czy samodzielne życie. Jest to szczególnie istotne dla rodzin, ponieważ odzwierciedla rzeczywiste możliwości. Leczenie AMT-130 znacząco spowolniło spadek TFC o około 60%, co było kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, dodając wagę do wyniku punktu końcowego cUHDRS.

Testy poznawcze (szybkość myślenia i przetwarzania)

Jeden z testów kognitywnych, którego użyto, nazywa się Testem Modalności Cyfr Symbolicznych (SDMT). Sprawdza on szybkość przetwarzania umysłowego, która często spada we wczesnym stadium HD. Leczenie AMT-130 sugerowało spowolnienie spadku o 88% w porównaniu z grupą kontrolną (choć wynik nie osiągnął „istotności statystycznej”).

Innym użytym testem był test Stroopa (SWRT). Test ten mierzy rozpiętość uwagi i język. Uczestnicy badania otrzymujący wysoką dawkę AMT-130 wykazały 113% spowolnienia tego wskaźnika w analizie uniQure.

Funkcje motoryczne (całkowity wynik motoryczny, TMS)

TMS śledzi objawy ruchowe, takie jak pląsawica (ruchy mimowolne), koordynacja i ruchy gałek ocznych. U osób przyjmujących wysoką dawkę objawy pogarszały się wolniej niż u osób z grupy kontrolnej, z 59% spowolnieniem, choć wynik ten nie był istotny statystycznie. Zmiana ta może oznaczać, że AMT-130 może pomóc w objawach różnego rodzaju.

Neurofilamenty lekkie (NfL)

NfL jest białkiem uwalnianym, gdy komórki mózgu są zestresowane lub uszkodzone. W HD, wyższe poziomy NfL zwykle oznaczają szybszy postęp choroby. Po 36 miesiącach, osoby leczone wysokimi dawkami AMT-130 miały niższy poziom NfL niż na początku leczenia (spadek o około 8%). Jest to zachęcające, ponieważ sugeruje mniejsze uszkodzenia w mózgu i jest zgodne z korzyściami klinicznymi zaobserwowanymi w innych pomiarach.

Bezpieczeństwo

Ogólnie rzecz biorąc, AMT-130 wydaje się być ogólnie dobrze tolerowany i bezpieczny. Od końca 2022 r., kiedy to tymczasowo wstrzymano rekrutację do badania, nie zaobserwowano żadnych nowych poważnych skutków ubocznych związanych z lekiem. Najczęstsze skutki uboczne były związane z samą procedurą chirurgiczną, a wszystkie te kwestie zdążyły ustąpić.

Podsumowując, wszystkie te wyniki wskazują, że AMT-130 był korzystny dla funkcjonowania, ruchu, myślenia i biomarkerów w grupie otrzymującej wysokie dawki. Grupa niskich dawek wykazała bardziej zróżnicowane wyniki, co firma interpretuje jako dowód na to, że siła dawki jest istotna.

Kolejne kroki dla AMT-130

uniQure planuje spotkać się z FDA jeszcze w tym roku, aby omówić dane i ma nadzieję złożyć wniosek o licencję biologiczną (BLA) na początku 2026 roku. Jeśli te interakcje i wnioski okażą się skuteczne i wszystko pójdzie gładko, AMT-130 może zostać wprowadzony na rynek w USA w późnym 2026 r. Firma uniQure potwierdziła również HDBuzz, że chętnie współpracuje z innymi organami regulacyjnymi, w tym z EMA, która nadzoruje zatwierdzanie leków w Europie.

Równolegle, więcej uczestników jest leczonych w toczących się grupach badawczych, co dostarczy więcej danych, które pomogą naukowcom lepiej zrozumieć działanie AMT-130 w szerszym przekroju. W szczególności, uniQure rekrutuje obecnie osoby z HD, które nie kwalifikowałyby się do poprzednich wersji badania, ponieważ część ich mózgu, w której lek byłby podawany, była zbyt mała. Pomoże to firmie zrozumieć, czy osoby na różnych etapach HD mogą odnieść korzyści z otrzymywania AMT-130.

Co to oznacza dla społeczności HD?

To monumentalny dzień dla badań naukowych, dla rodzin chorych na HD i dla każdej osoby ze społeczności HD. 24 września 2025 roku po raz pierwszy świat dowiedział się, że postęp choroby Huntingtona można modyfikować za pomocą leku. Niewątpliwie, odkrycia te mają ważki impet, niczym pierwsze spadające domino w łańcuchu, który będzie punktem zwrotnym dla innych przełomowych odkryć w badaniach nad HD.

Jest to pierwszy raz, kiedy jakikolwiek lek na HD wykazał statystycznie znaczące spowolnienie postępu choroby w pomiarach klinicznych zaakceptowanych i zgodnych z FDA. To sprawia, że wyniki są bardzo zachęcające (a zespół redakcyjny HDBuzz sięga po chusteczkę, gdy płaczemy z radości podczas pisania tego artykułu).

Pomimo tego sukcesu, nadal należy zachować pewną ostrożność

Nawet pomimo tych wszystkich dobrych wiadomości, należy zachować ostrożność. Po pierwsze, liczba osób leczonych w tym badaniu jest nadal bardzo mała. Wszystkie statystyki przedstawione w tej aktualizacji odnoszą się do danych od mniej niż 30 uczestników, z których tylko część otrzymała wysoką dawkę leku, która wydaje się wykazywać korzyści. Co więcej, wiele porównań dokonanych w celu wykazania, jak dobrze działa ten lek, dokonano wobec zewnętrznej grupy kontrolnej, a nie uczestników tego samego badania. Chociaż starannie dobrano grupy, tego rodzaju porównanie nie jest tak silne, jak klasyczne badanie kontrolowane placebo.

Brakuje wciąż kilku elementów układanki. Lek ten został zaprojektowany aby obniżyć poziom huntingtyny, ale w tej aktualizacji nie ma raportu, że lek działa w ten sposób – cecha leku znana jako wiązanie się leku z jego punktem uchwytu. Po części wynika to być może z faktu, że obecne narzędzia do pomiaru poziomu huntingtyny są dość szumne, co może sprawić, że wyniki będą mylące. Nie dowiedzieliśmy się również niczego o tym, jak lek ten może wpływać na różne regiony struktury mózgu na podstawie analiz obrazowych, takich jak MRI.

Nawet jeśli wszystko nadal będzie wyglądało pozytywnie, udostępnienie AMT-130 dużej liczbie osób z HD będzie wyzwaniem. Dostarczenie jednorazowej terapii genowej bardzo różni się od przepisywania tabletek lub zastrzyków. Wymaga to ogromnego planowania, organizacji i rozwijania firmy. UniQure ujawniło, że już pracuje nad zwiększeniem swoich zdolności produkcyjnych i planuje nawiązać współpracę ze specjalistycznymi zespołami neurochirurgicznymi potrzebnymi do przeprowadzenia operacji mózgu wymaganej do dostarczenia terapii. Do tego dochodzi kwestia kosztów: tak jak w przypadku innych terapii genowych dostępnych na rynku, cena będzie prawdopodobnie bardzo wysoka. Te praktyczne przeszkody nie zmniejszają ekscytacji związanej z AMT-130, ale przypominają nam, że przekształcenie obiecujących wyników badań w rzeczywiste metody leczenia to długa i złożona podróż.

Pomimo tych zastrzeżeń, wyniki wskazują na potencjalny efekt modyfikujący chorobę, na co społeczność HD od dawna ma nadzieję. Prof. Sarah Tabrizi, dyrektor University College London Huntington’s Disease Center, która brała udział w badaniu, powiedziała: „Dane te wskazują, że AMT-130 może znacząco spowolnić postęp choroby – dając długo oczekiwaną nadzieję osobom i rodzinom dotkniętym tą wyniszczającą chorobą”. Przyjmiemy to z pewnością!

Co z innymi terapiami obniżającymi poziom huntingtyny?

Ta aktualizacja jest również doskonałą wiadomością dla innych firm opracowujących leki obniżające poziom huntingtyny. Jeśli AMT-130 może spowolnić progresję choroby poprzez obniżenie poziomu białka huntingtyny, wzmacnia to przekonanie, że obniżenie poziomu tego białka jest ważną strategią leczenia HD i że inne próby w tym zakresie mogą również odnieść sukces. Rzeczywiście, na początku tego roku otrzymaliśmy pozytywne informacje od innych firm w tym kierunku.

To powiedziawszy, niemal wszystkie opracowywane leki działają w nieco inny sposób. AMT-130 jest dostarczany bezpośrednio do prążkowia, obszaru mózgu najbardziej dotkniętego HD, podczas gdy inne terapie docierają do mózgu przez płyn mózgowo-rdzeniowy lub nawet przez krwiobieg w postaci tabletek przyjmowanych doustnie.

Różnią się one również pod względem stopnia obniżenia stężenia huntingtyny i tego, jak szeroko działają w mózgu i ciele. Na tym etapie wciąż nie wiemy, jaki poziom obniżenia poziomu huntingtyny jest optymalny, które regiony mózgu muszą być nacelowane, aby uzyskać najlepszy efekt, ani kto w jakim stadium HD odniesie największe korzyści z każdego podejścia.

Są to pytania, na które środowisko będzie musiało odpowiedzieć, ale na razie wyniki AMT-130 stanowią mile widziany zastrzyk optymizmu w całym procesie obniżania poziomu huntingtyny, pokazując, że podejście to ma potencjał do spowolnienia postępu choroby i modyfikacji przebiegu HD.

Krok naprzód możliwy dzięki zaangażowaniu społeczności HD

Wyniki AMT-130 stanowią kamień milowy: po raz pierwszy jakikolwiek lek wykazał, że może spowolnić postęp choroby Huntingtona u ludzi.

Postęp ten nie dokonał się w odosobnieniu. Był on możliwy dzięki niezwykłemu zaangażowaniu społeczności HD. Rodziny, grupy wsparcia i uczestnicy badań naukowych poświęcili swój czas, energię i głos, aby pchnąć ten obszar do przodu. Osoby z HD i ich bliscy przez lata uczestniczyli w badaniach historii naturalnej, takich jak Enroll-HD, budując największy na świecie zbiór danych śledzący postęp HD w przypadku braku leczenia. Ta inwestycja zwraca się teraz w znaczący sposób, ponieważ badanie AMT-130 opierało się na danych Enroll-HD jako krytycznym komparatorze.

Poza danymi, gotowość osób z HD do wzięcia udziału we wczesnych badaniach klinicznych, w tym poddania się skomplikowanej operacji mózgu dla AMT-130, stanowi niezwykły akt odwagi. Każdy uczestnik i jego rodzina dokonali wyboru, który niesie ze sobą osobiste ryzyko, ale rozwija wiedzę dla całej społeczności. W połączeniu z niestrudzonym poparciem ze strony organizacji HD na całym świecie, to zbiorowe zaangażowanie sprawiło, że badania nad terapią genową posuwają się naprzód, przyciągając inwestycje i zapewniając, że organy regulacyjne rozumieją pilną potrzebę udostępnienia terapii rodzinom.

Prof. Ed Wild, emerytowany redaktor HDBuzz, który brał udział w badaniu, przesłał nam swoje przemyślenia na temat dzisiejszych wiadomości: „Dziś możemy przenieść chorobę Huntingtona do kolumny zatytułowanej „uleczalna”. Jesteśmy tutaj dzięki zdumiewającej odwadze ochotników biorących udział w tym badaniu terapii genowej – i każdego, kto kiedykolwiek zapisał się na badanie, które rozczarowało, ale przybliżyło nas do celu – i każdego, kto kiedykolwiek oddał płyn mózgowo-rdzeniowy lub krew, wykonał rezonans magnetyczny na potrzeby badań nad HD, czy wziął udział w Enroll-HD, lub zawiózł ukochaną osobę na wizytę w klinice, czy upiekł porcję muffinek dla HD. Zrobiłeś to. Razem napisaliśmy nową przyszłość – teraz musimy ją urzeczywistnić dla każdego, kto jej potrzebuje”.

Potrzeba więcej pracy, aby potwierdzić wyniki badań, zapewnić bezpieczeństwo i zrozumieć długoterminowe skutki. Na razie jednak ta wiadomość daje prawdziwą nadzieję, że terapia genowa może zmienić przyszłość leczenia HD, nadzieję możliwą dzięki determinacji społeczności, by nadal się pojawiać, wnosić swój wkład i wierzyć w postęp.

Podsumowanie

• AMT-130, dostarczany poprzez operację mózgu przy użyciu wektora wirusowego AAV5, został zaprojektowany by zmniejszyć produkcję białka huntingtyny (zarówno formy wydłużonej, jak i niewydłużonej), oferując możliwość jednorazowego leczenia.
• Terapia genowa AMT-130 firmy uniQure osiągnęła swój główny punkt końcowy w badaniu fazy I/II, wykazując po raz pierwszy, że lek może znacząco spowolnić postęp choroby Huntingtona (HD) u ludzi.
• Uczestnicy otrzymujący wysokie dawki wykazali znaczne spowolnienie pogorszenia wielu pomiarów, w tym o 75% wolniejszą progresję w złożonej skali HD (cUHDRS), ~ 60% spowolnienie pogorszenia funkcjonowania codziennego, jak i korzystne zmiany biomarkerów (zwłaszcza spadek neurofilamentów lekkich).
• Wyniki te pochodzą od mniej niż 30 uczestników, a porównania opierają się na zewnętrznych grupach kontrolnych, więc nadal uzasadniona jest pewna ostrożność. uniQure spotka się z FDA jeszcze w 2025 r., dążąc do złożenia wniosku o zatwierdzenie na początku 2026 r., jednocześnie zwiększając moce produkcyjne i chirurgiczne.
• Odkrycia te przynoszą bezprecedensową nadzieję społeczności HD, dalej wspierają obniżanie poziomu huntingtyny jako strategię terapeutyczną i zwiększają perspektywy dla innych opracowywanych terapii, a wszystko to dzięki niezwykłemu zaangażowaniu uczestników badania i szerszej społeczności HD.

Dowiedz się więcej:

Komunikat prasowy uniQure – 24 września 2025 r.