Ogłoszono wyniki pierwszej fazy badań leku SKY-0515 firmy Skyhawk

Skyhawk Therapeutics ogłosił wyniki badania klinicznego fazy 1 swojego eksperymentalnego leku obniżającego poziom huntingtyny, SKY-0515. Jak w przypadku wszystkich badań fazy 1, głównym celem było zrozumienie bezpieczeństwa i tolerancji. Ogłoszenie jest zachęcające, ponieważ sugeruje, że SKY-0515 może być bezpiecznie podawany osobom z chorobą Huntingtona (HD) w krótkim okresie. Przyjrzyjmy się temu, co firma przedstawiła.

Ale najpierw, czym jest SKY-0515?

SKY-0515 to lek małocząsteczkowy zaprojektowany do zmiany splicingu RNA, procesu, którego komórki używają do edycji wiadomości RNA przed wytworzeniem białek. RNA działa jako przekaźnik przenoszący instrukcje z genów do wytwarzania białek, w tym białka huntingtyny, które jest zmienione u osób z HD.

Jeśli splicing zostanie zakłócony, cząsteczka RNA nie jest prawidłowo edytowana, więc RNA trafia do komórkowego kosza. W rezultacie oznacza to, że jest mniej dostępnych instrukcji do wytwarzania określonych typów białek. SKY-0515 to rodzaj leku nazywany modulatorem splicingu, który robi dokładnie to, co sugeruje nazwa – zakłóca splicing.

Okazuje się, że SKY-0515 obniża poziom huntingtyny, białka wytwarzanego z genu, który jest zmieniony u osób z HD. Wpływa również na inne białka, w tym PMS1, które zostało zidentyfikowane jako modyfikator HD. Małe zmiany liter w genie PMS1 mogą wpływać na to, kiedy rozpoczynają się objawy HD, a to białko jest powiązane z ekspansją somatyczną – gorącym tematem w możliwych mechanizmach, które mogą napędzać HD.

Naukowcy z Skyhawk postrzegają to jako możliwy podwójny efekt ich leku. Poprzez obniżenie zarówno huntingtyny JAK I PMS1, SKY-0515 może zmniejszyć niektóre szkodliwe efekty wytwarzania zmutowanego białka huntingtyny ORAZ poprawić ekspansję somatyczną.

Inne terapie obniżające poziom huntingtyny w krajobrazie HD

SKY-0515 firmy Skyhawk wchodzi na rosnące pole strategii mających na celu obniżenie poziomu huntingtyny, toksycznego białka wytwarzanego przez rozszerzony gen HTT, który napędza HD.

W przeciwieństwie do wcześniejszych podejść, takich jak oligonukleotydy antysensowne (ASO) podawane przez nakłucie lędźwiowe lub terapie genowe oparte na wirusach dostarczane przez operację mózgu, SKY-0515 jest związkiem małocząsteczkowym, który może być przyjmowany doustnie i może rozprzestrzeniać się w całym organizmie. Jest to bardzo podobne do votoplamu, innego modulatora splicingu opracowywanego dla HD przez Novartis i PTC Therapeutics.

SKY-0515 jest lekiem całkowicie obniżającym poziom huntingtyny. Oznacza to, że obniża zarówno regularną formę huntingtyny, jak i rozszerzoną formę tego białka, wytwarzaną z powodu mutacji HD.

Co było testowane w badaniu fazy 1?

Badanie fazy 1 SKY-0515 było podzielone na trzy części, znane jako części A, B i C. Części A i B były prowadzone na zdrowych ochotnikach, którzy nie są nosicielami genu HD. Część C była częścią badania testującą lek u osób z HD.

Skyhawk wcześniej podzielił się niektórymi wynikami ze wszystkich części tego badania, informując, że lek wydawał się bezpieczny i zachowywał się zgodnie z oczekiwaniami, w tym wykazywał oznaki obniżania poziomu huntingtyny u badanych uczestników.

Część C badania testowała dwie różne dawki SKY-0515, niższą dawkę 3 mg i wyższą dawkę 9 mg, wraz z placebo, czasami nazywanym tabletką cukrową. Uczestnicy badania nie wiedzą, czy przyjmują placebo czy lek. Uczestnicy byli ściśle monitorowani, a badacze zbierali szeroki zakres pomiarów z próbek, takich jak krew, aby zrozumieć, jak lek przemieszcza się przez organizm i czy wydaje się mieć zamierzone efekty biologiczne.

Podczas gdy bezpieczeństwo pozostaje głównym celem wszystkich badań fazy 1, te dodatkowe dane mogą pomóc w projektowaniu przyszłych badań i dostarczyć wczesnych wskazówek, czy lek zachowuje się tak, jak naukowcy mieli nadzieję.

Co Skyhawk przedstawił w tej najnowszej aktualizacji?

Według ogłoszenia Skyhawk, SKY-0515 wydawał się być ogólnie dobrze tolerowany w badaniu fazy 1, bez wyróżniających się poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa. To ważny i niezbędny pierwszy krok dla każdego leku, który ma nadzieję na dalszy rozwój. Wcześniej inny modulator splicingu nazywany branaplamem, opracowany przez Novartis, miał znaczące skutki uboczne u osób z HD, powodując przedwczesne zakończenie badania, więc jesteśmy bardzo wdzięczni za te dobre wiadomości!

Te dane dodatkowo potwierdzają, że obniżanie poziomu białka huntingtyny wydaje się być dość bezpieczne u ludzi w czasie trwania badania, co jest zgodne z innymi wynikami badań klinicznych dla różnych terapii obniżających poziom huntingtyny. Znowu, dobre wiadomości dla całej społeczności!

Przy najwyższej testowanej dawce SKY-0515, Skyhawk informuje, że poziomy rozszerzonego białka huntingtyny zostały zredukowane o około 60%. Lek zmniejszył również poziomy cząsteczki mRNA kodującej PMS1 o około 25%. Chociaż oba te pomiary były oparte na próbkach pobranych z krwi, zgłoszono, że SKY-0515 był w stanie dotrzeć do mózgu, co jest niezbędne dla leczenia HD.

Co ważne, SKY-0515 dawkuje cały organizm. Chociaż wiele badań nad HD skupia się głównie na mózgu, wiemy, że efekty występują również w innych częściach ciała. Może to być kluczowe dla leczenia HD, ponieważ każda pojedyncza komórka w organizmie wyraża toksyczną huntintynę w HD.

W małej grupie uczestników, którzy byli obserwowani przez okres do 9 miesięcy, Skyhawk informuje, że osoby przyjmujące SKY-0515 wykazały średnią poprawę w złożonej Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Huntingtona (cUHDRS), mierze łączącej funkcje motoryczne, poznawcze i codzienne. Gdy te wyniki porównano z danymi z dużych badań obserwacyjnych, osoby otrzymujące SKY-0515 wydawały się radzić sobie lepiej niż można by się typowo spodziewać w tym samym okresie, gdyby nie przyjmowały leku.

Uważni czytelnicy HDBuzz zauważą, że jest to podobny typ porównania, który został wykonany dla danych z badania klinicznego AMT-130, co było kontrowersyjne wśród niektórych badaczy HD. Niemniej jednak, kierunek widocznej zmiany w cUHDRS jest zachęcający, ale potrzebne są większe i dłuższe badania, aby dowiedzieć się, czy te zmiany odzwierciedlają znaczący mierzalny efekt. W przyszłości porównania będą prawdopodobnie dokonywane między grupami otrzymującymi lek a grupami placebo w tym samym badaniu.

Ważne zastrzeżenia do zapamiętania

Ważne jest, aby zauważyć, że informacje w komunikacie są dość ograniczone. Wszystko, co do tej pory udostępniono, to komunikat prasowy z częściowymi danymi, a wyniki nie pojawiły się jeszcze w recenzowanym forum naukowym. Oznacza to, że szersza społeczność badawcza nie może niezależnie ocenić tych ustaleń.

Jest kilka powodów, aby interpretować te wyniki ostrożnie:

• Małe liczby: Ten raport jest skąpy w szczegóły, a analiza cUHDRS zawiera dane od zaledwie 17 uczestników, którzy otrzymywali lek przez 9 miesięcy. To utrudnia określenie możliwych rzadkich lub długoterminowych skutków ubocznych.
• Skupienie na bezpieczeństwie, nie na korzyściach: Te wyniki nie mówią nam, czy SKY-0515 wpływa w jakikolwiek sposób na biologię HD lub objawy, tylko że wydaje się być bezpieczny.
• Nauka przez komunikat prasowy: Bez dostępu do podstawowych danych, wnioski, które wyciągamy, opierają się wyłącznie na podsumowaniu firmy.

Żaden z tych punktów nie jest koniecznie niezwykły, są one po prostu częścią tego, jak działa wczesny rozwój leków. Ale stanowią one ważny kontekst dla interpretacji ogłoszenia.

Co dalej?

Skyhawk ma już w toku badanie fazy 2/3, nazwane FALCON-HD. Chociaż to badanie rozpoczęło się w 12 ośrodkach w Australii i Nowej Zelandii, Skyhawk planuje dalsze otwieranie ośrodków badawczych w innych krajach. Ponad 90 uczestników otrzymało już co najmniej jedną dawkę SKY-0515.

FALCON-HD rekrutuje osoby z 2 stadium i wczesnym stadium 3 HD i ma na celu włączenie łącznie około 520 uczestników. Osoby biorące udział są losowo przydzielane do otrzymywania SKY-0515 lub placebo, a ani uczestnicy, ani badacze nie wiedzą, kto otrzymuje które leczenie. SKY-0515 jest przyjmowany jako tabletka raz dziennie, w jednym z trzech różnych poziomów dawkowania, przez co najmniej 12 miesięcy.

Oprócz monitorowania bezpieczeństwa, badanie ma na celu sprawdzenie, jak SKY-0515 zachowuje się w organizmie i czy ma mierzalny wpływ na oznaki i objawy HD. Badacze przyglądają się również markerom biologicznym, aby dowiedzieć się, czy lek wpływa na poziomy białek huntingtyny i PMS1.

Podsumowanie

Zachęcające jest obserwowanie, jak nowe pomysły terapeutyczne dla HD docierają do testów na ludziach, a dane dotyczące bezpieczeństwa z fazy 1 są niezbędną podstawą dla wszystkich przyszłych postępów.

SKY-0515 zwiększa różnorodność i konkurencję w krajobrazie klinicznym obniżania poziomu huntingtyny, który obejmuje leki od ponad 8 różnych firm, ogromna liczba jak na rzadką chorobę! Uzupełnia inne wysiłki, które celują w huntintynę na różne sposoby, wszystkie zmierzające do naszych celów znalezienia podejść, które mogą bezpiecznie i skutecznie przynieść korzyści osobom żyjącym z HD.

To nie tylko zapewnia więcej opcji w przyszłości, ponieważ nie wszyscy ludzie reagują na leki w ten sam sposób, ale więcej leków obniżających na rynku doprowadzi (miejmy nadzieję) do konkurencyjnych cen leków.

HDBuzz będzie nadal uważnie śledzić rozwój sytuacji i informować, gdy dostępne będą bardziej szczegółowe dane.

Podsumowanie

• Zachęcające wczesne dane dotyczące bezpieczeństwa: Skyhawk Therapeutics informuje, że jego doustny lek modulujący splicing SKY-0515 był ogólnie dobrze tolerowany w badaniu fazy 1, w tym u osób z HD.
• Zaobserwowano obniżenie poziomu huntingtyny: Przy najwyższej testowanej dawce, SKY-0515 zmniejszył poziomy rozszerzonego białka huntingtyny o ~60% we krwi, a także obniżył RNA informacyjny PMS1, genu związanego z ekspansją somatyczną i początkiem HD.
• Inne niż poprzednie podejścia: W przeciwieństwie do ASO lub terapii genowych, SKY-0515 to tabletka przyjmowana raz dziennie, która dociera do mózgu i dawkuje cały organizm, dodając różnorodności do krajobrazu obniżania poziomu huntingtyny.
• Ostrożny optymizm: Ograniczona liczba uczestników i dane tylko z komunikatu prasowego oznaczają, że jest za wcześnie na wyciąganie wniosków o korzyściach, ale wyniki wspierają przejście do większych, dłuższych badań.

Dowiedz się więcej

Oryginalny komunikat prasowy i list do społeczności można znaleźć poniżej i na stronie internetowej Skyhawk.