Znajdowanie jasnej strony: aktualizacja danych z badania Roche GENERATION-HD1

20 stycznia Roche udostępniło zestaw długo oczekiwanych danych z badania GENERATION-HD1 tominersenu, leku obniżającego huntingtynę. Chociaż badanie nie osiągnęło swoich kluczowych celów, a zbyt częste dawkowanie mogło nawet pogorszyć stan pacjentów, nowe odkrycia dały nam pewien powód do nadziei, że tominersen może nadal przynosić korzyści niektórym osobom z HD. W szczególności młodsi uczestnicy z mniej nasilonymi objawami mogli radzić sobie lepiej w badaniu niż inni. Z tego powodu Roche będzie kontynuować rozwój tominersenu, testując go w nowym badaniu fazy II.

Co wiedzieliśmy

Roche to jedna z wielu firm badających terapie obniżające huntingtynę, z nadzieją, że te nowe leki mogą być używane do leczenia osób z chorobą Huntingtona (HD). Leki obniżające huntingtynę mają robić dokładnie to, co mówi ich nazwa; używają różnych chemicznych sztuczek, żeby obniżyć poziomy białka huntingtyny. Osoby z HD produkują inną formę białka huntingtyny, która nie działa prawidłowo i może mieć toksyczne skutki w mózgu i ciele. Idea terapii obniżających huntingtynę polega na tym, że zmniejszenie ilości toksycznego białka mogłoby spowolnić lub poprawić objawy u osób z HD. Lek Roche nazywa się tominersen i był badany w badaniu klinicznym fazy 3 o nazwie GENERATION-HD1, które miało prawie 800 uczestników w wielu ośrodkach w różnych krajach.

W marcu 2021 roku społeczność HD otrzymała bardzo smutną wiadomość, że dawkowanie w badaniu GENERATION HD1 ma zostać zatrzymane. Było to oparte na radzie niezależnego komitetu monitorującego dane (zwanego również IDMC), który przejrzał dane jeszcze zanim którykolwiek z naukowców Roche, klinicystów czy ośrodków badawczych je zobaczył. Decyzja została podjęta, ponieważ analizy uczestników około roku po rozpoczęciu badania pokazały, że lek nie przynosił żadnych korzyści, a ci, którzy otrzymywali najczęstszą dawkę (co 8 tygodni), wydawali się faktycznie czuć gorzej.

Dawkowanie zostało zatrzymane prawie rok temu, więc dlaczego aktualizacja zajęła tak długo? Cóż, kiedy badanie się skończyło, wszystkie dane, próbki i obrazy mózgu musiały zostać zebrane z prawie 100 różnych ośrodków, żeby zostać przetworzone i przeanalizowane. To nie lada wyczyn dla Roche, i wiemy, że oczekiwanie było męczące dla społeczności HD. Spotkaliśmy się z przedstawicielami Roche w zeszłym roku, żeby omówić ten proces i to, co mieli nadzieję wyciągnąć z danych. Wczoraj mieliśmy pierwszy rzut oka na ich odkrycia z prawie roku analizy danych.

Czego mamy nadzieję dowiedzieć się z danych

Kiedy IDMC, a potem naukowcy Roche po raz pierwszy przeanalizowali wszystkie dane razem, mogli zobaczyć, że osoby, które otrzymywały tominersen co 16 tygodni, radziły sobie mniej więcej tak samo jak te, które nie otrzymywały leku, a te, które otrzymywały tominersen co 8 tygodni, radziły sobie gorzej niż te, które nie otrzymywały leku. Krótko mówiąc, badanie GENERATION-HD1 nie osiągnęło swojego celu spowolnienia progresji HD – nie osiągnęło swoich głównych punktów końcowych. Dlatego dawkowanie zostało zatrzymane. Jednak jedną z kluczowych rzeczy, które wielu naukowców w Roche i społeczności HD chciało wiedzieć, było to, czy lek mógł być korzystny dla podgrupy pacjentów.

HDBuzz usłyszał od wielu osób ze społeczności HD, które czuły, że one same lub członek ich rodziny odnieśli korzyści z udziału w badaniu. Ponieważ badanie było podwójnie ślepe (ani uczestnicy, ani lekarze prowadzący badanie nie wiedzieli, czy dana osoba otrzymuje lek, czy nie), nie można stwierdzić, czy te odczuwalne poprawy były spowodowane efektem placebo, przypadkiem, czy też faktycznie lek spowalniał postęp HD. Czy niektóre osoby mogły odnieść korzyści z tominersenu, mimo że ogólnie badanie nie osiągnęło zakładanych celów? Uczestnicy badania byli uważani za mających „wczesne” objawy, ale różniło się to w zależności od osoby. Być może ich wiek, liczba powtórzeń CAG lub objawy mogły mieć wpływ na to, jak reagowali na lek?

Żeby spróbować odpowiedzieć na te pytania, naukowcy w Roche przystąpili do krojenia i dzielenia danych z badania, dzieląc uczestników na cztery różne grupy na podstawie ich wieku (wyższy lub niższy niż 48 lat) i wyniku CAP (wysoki versus niski wynik CAP). Wynik CAP to miara używana przez klinicystów i naukowców, która uwzględnia wiek osoby i liczbę powtórzeń CAG. To jeden ze sposobów oszacowania narażenia osoby przez całe życie na szkodliwe skutki zmutowanego genu HD. Więc starsze osoby z wyższymi liczbami CAG miałyby wyższe wyniki CAP i najprawdopodobniej bardziej zaawansowane objawy niż młodsza osoba z niższym wynikiem CAP. Dzieląc dane dokładnie na pół według wieku (poniżej lub powyżej 48) i wyniku CAP (poniżej lub powyżej mediany wszystkich uczestników), Roche stworzyło cztery grupy do analizy. Były to: niski wiek/niski CAP, niski wiek/wysoki CAP, wysoki wiek/niski CAP i wysoki wiek/wysoki CAP. Roche porównało placebo z osobami przyjmującymi lek co 8 lub 16 tygodni w każdej z tych grup.

Co teraz wiemy

Dwa kluczowe wyniki były mierzone w tym badaniu, oprócz wielu innych eksploracyjnych. Są to znane jako cUHDRS (złożona ujednolicona skala oceny choroby Huntingtona) i TFC (całkowita zdolność funkcjonalna), i łączą testy i raporty dotyczące zdolności ruchowych i myślowych osoby. W każdej z czterech grup wszyscy otrzymujący tominersen co 8 tygodni mieli gorsze wyniki cUHDRS i TFC w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali leku, niezależnie od wieku czy wyniku CAP. Chociaż nie zaobserwowano poważnych niebezpiecznych skutków ubocznych, jasne jest, że podawanie tominersenu zbyt często może być szkodliwe w długim okresie.

Dla tych, którzy otrzymywali tominersen co 16 tygodni, obraz był nieco bardziej obiecujący – ale bardziej skomplikowany. Z czterech grup tylko uczestnicy w grupie niski wiek/niski CAP (poniżej 48 lat i prawdopodobnie mniej objawowi) mogli odnieść pewne małe korzyści z tominersenu: ich wyniki cUHDRS i TFC po ponad roku przyjmowania tominersenu mogły być nieco lepsze w porównaniu z grupą, która nie otrzymywała leku. Jednak ważne jest, żeby zauważyć, że ta obserwacja NIE jest statystycznie istotna, jest po prostu obiecująca i zasługuje na dalsze badania.

Roche przedstawiło również niektóre ze swoich odkryć z analizy biomarkerów próbek płynu mózgowo-rdzeniowego zebranych podczas badania. Poziomy zmutowanej huntingtyny zmniejszyły się zgodnie z oczekiwaniami u uczestników, którzy otrzymywali tominersen, z silniejszym spadkiem, gdy był podawany częściej – jest to znane jako „zależność od dawki”. To pokazuje, że lek działa zgodnie z założeniami. Innym biomarkerem mierzonym w badaniu był NfL, którego wyższe poziomy uważa się za odzwierciedlenie uszkodzenia mózgu. W starszych grupach wiekowych, którym podawano tominersen co osiem tygodni, poziomy NfL początkowo wzrosły, ale pod koniec badania spadły z powrotem do poziomu wyjściowego. W młodszych podgrupach zaobserwowano tylko bardzo łagodne, jeśli w ogóle, wzrosty NfL, a wszystkie były bliskie poziomu wyjściowego w 69. tygodniu. Ogólnie jest to pozytywne odkrycie, ponieważ oznacza, że mózg może się zregenerować po początkowym wyzwaniu związanym z tym typem dawkowania leku u młodszych osób.

Czego jeszcze nie wiemy

Pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi dotyczących tego badania, a Roche będzie kontynuować udostępnianie informacji w nadchodzących aktualizacjach. Ważne jest, żeby pamiętać, że to tylko częściowe ujawnienie danych w tym czasie, miejmy nadzieję, że będzie więcej informacji w przyszłych prezentacjach.

Jednym bardzo ważnym pytaniem bez odpowiedzi jest to, że nadal nie wiemy dokładnie, dlaczego tominersen sprawiał, że ludzie czuli się gorzej w grupie dawkowanej co 8 tygodni. Jest wiele pomysłów, które są dyskutowane, ale jeszcze nie ma przekonujących dowodów.

Innym obszarem do dalszej eksploracji są dane obrazowania mózgu zebrane w badaniu. W analizach przedstawionych 20 stycznia naukowcy spojrzeli na zmiany w objętości części mózgu zwanej jądrem ogoniastym, które ma tendencję do zmniejszania się wraz z postępem HD. Spojrzeli również na rozmiar komór, gdzie płyn krąży w całym mózgu. Wydaje się, że objętości jądra ogoniastego zostały utrzymane dla podgrupy niski wiek/niski CAP, która otrzymywała najniższą dawkę leku, co mogłoby być dobrym znakiem. Jednak te dane są trudne do interpretacji, ponieważ objętości komór również wzrosły, co mogłoby sugerować negatywne rzeczy jak zapalenie lub utrata komórek mózgowych wokół komór. Te dane będą musiały zostać dalej przeanalizowane.

Najważniejsze jednak, że chociaż tominersen będzie kontynuowany, nadal nie wiemy, czy może spowolnić lub zatrzymać objawy HD.

Kluczowe wnioski

Ogólnie te dane są zachęcające, ponieważ sugerują, że tominersen może nadal mieć pewne korzyści w HD, szczególnie dla młodszych dorosłych z niższymi wynikami CAP. Ta jasna strona to to, co skłoniło Roche do decyzji o cofnięciu się i przeprowadzeniu nowego badania fazy II tominersenu. Ważne jest, żeby pamiętać, że te analizy miały miejsce po fakcie; GENERATION-HD1 zostało zaprojektowane, żeby spojrzeć na możliwe korzyści tominersenu u wszystkich uczestników, nie w tych podgrupach. Badanie fazy III nie osiągnęło swoich kluczowych celów ogólnie, więc musimy podchodzić do tych wyników post-hoc z ostrożnym optymizmem.

To powiedziawszy, możemy mieć pewność, że kluczowe odkrycia z zatrzymanego badania pomogą kształtować nie tylko następne badanie tominersenu, ale inne badania obniżające huntingtynę. Z perspektywy czasu jedną z kluczowych krytyk projektu badania GENERATION-HD1 była jego pojedyncza wysoka dawka (120 mg) – o której teraz wiemy, że była po prostu za wysoka, gdy podawana co 8 tygodni. Ponadto wydaje się, że podgrupa niski wiek/niski CAP osób w badaniu ma większą odporność w swoich mózgach, ponieważ były w stanie tolerować wysoką dawkę tominersenu co 16 tygodni i mogły nawet odnieść z tego korzyści. To sugeruje, że eksplorowanie niższego lub rzadszego dawkowania w tej populacji mogłoby być lepszą strategią, i to będzie głównym celem następnego badania fazy II.

Najbardziej ekscytującym wnioskiem z analizy przedstawionej wczoraj przez naukowców z Roche jest to, że istnieje droga naprzód dla tominersenu we bardzo wczesnym stadium HD, zamiast całkowitego zaprzestania badań. Michaela Winkelmann, prezes Niemieckiego Towarzystwa HD (Deutsche Huntington Hilfe), opisała dzisiejszą prezentację danych jako „światło w tunelu” dla małej grupy społeczności HD. I chociaż skupienie Roche w najbliższej przyszłości może dotyczyć wąskiej grupy populacji HD, nie wyklucza to możliwości, że tominersen lub inne leki obniżające poziom huntingtyny mogłyby przynieść korzyści znacznie szerszej grupie.

Co dalej z tominersenu

Bardzo ważne jest, aby pamiętać, że cała ta analiza jest uważana za „post hoc”. Oznacza to, że badanie nie zostało faktycznie zaprojektowane, aby odpowiedzieć na pytania, które Roche teraz zadaje, dzieląc dane na mniejsze grupy, więc musimy traktować wszystkie te ustalenia z dużą ostrożnością. Aby bardziej jednoznacznie określić, czy tominersen jest faktycznie korzystny u osób z niskim wiekiem/niskim CAP, Roche planuje przeprowadzić kolejne badanie fazy II. Na razie nie ujawniono żadnych szczegółów na ten temat, ale na pewno będziemy was informować.

Więcej analiz istniejących danych jest nadal w toku i mamy nadzieję usłyszeć więcej od Roche o ich dodatkowych odkryciach na konferencji CHDI Palm Springs Therapeutics, która ma się odbyć pod koniec lutego. HDBuzz będzie na żywo tweetować wszystkie prezentacje na tej konferencji, więc zostańcie z nami.

Dowiedz się więcej

• Prezentacja społeczności Roche nowych danych tominersenu