Dobre wieści od uniQure: badanie terapii genowej na dobrej drodze i obiecujące dane z badań na zwierzętach

Dwa niedawne komunikaty prasowe od uniQure przynoszą mile widziane dobre wieści: pierwsza w historii terapia genowa HD, znana jako AMT-130, została podana poprzez operację mózgu małej grupie uczestników we wczesnym badaniu bezpieczeństwa. Jednocześnie uniQure opublikowało wyniki badań na modelach zwierzęcych HD, które zwiększają pewność co do zdolności leku do obniżania poziomu huntingtyny, szczególnie w częściach mózgu najbardziej dotkniętych przez HD.

Pierwsza terapia genowa dla HD

Terapia genowa to technika wprowadzania, zastępowania lub usuwania materiału genetycznego z komórek osoby w celu leczenia choroby. W przypadku choroby Huntingtona, obecne terapie genowe mają na celu dezaktywację wadliwego komunikatu (RNA) produkowanego przez gen HD, ostatecznie obniżając ilość białka huntingtyny w mózgu lub ciele. Istnieją dziesiątki laboratoriów badawczych i firm pracujących nad różnymi podejściami do tego, ale terapia genowa HD firmy uniQure, AMT-130, jest pierwszą testowaną na ludziach.

Jak to możliwe, skoro ASO obniżające poziom huntingtyny, opracowane przez firmy takie jak Roche i Wave, były już w fazie klinicznej? ASO nie są zwykle uważane za „terapię genową”, ponieważ muszą być wstrzykiwane w regularnych odstępach czasu, podczas gdy terapia genowa jest podawana jednorazowo. W przypadku AMT-130 firmy uniQure wymaga to zabiegu chirurgicznego, aby dostarczyć terapię bezpośrednio do głębokich struktur mózgu, które są najbardziej dotknięte HD.

Wiadomości dotyczące ludzi: badanie kliniczne na dobrej drodze

5 kwietnia uniQure poinformowało, że pierwsza grupa (kohorta) dziesięciu amerykańskich uczestników badania AMT-130 została pomyślnie poddana dawkowaniu. Ponieważ to podejście jest bezprecedensowe, bezpieczeństwo było pierwszym priorytetem w tym badaniu fazy I/II, które rozpoczęło rekrutację uczestników latem 2020 roku, po niewielkim opóźnieniu spowodowanym COVID-19. Na początku operację przeszła pojedyncza para uczestników, a następnie uniQure czekało trzy miesiące przed podaniem dawki kolejnym dwóm. Po kolejnych trzech miesiącach bez żadnych skrajnych lub niebezpiecznych skutków ubocznych, zrekrutowano kolejnych sześciu, aby uzyskać pełną kohortę dziesięciu osób.

W sumie sześć osób otrzymało AMT-130, a cztery przeszły operację pozorowaną, co jest kluczowe dla porównania, czy lek jest bezpieczny. Pomimo globalnej pandemii, rekrutacja została zakończona przed planowanym terminem.

Następne kroki w badaniach na ludziach

Przed uniQure stoją dwa główne kolejne kroki. Pierwszym jest kontynuacja tego badania fazy I/II w Stanach Zjednoczonych z szesnastoma dodatkowymi pacjentami, z których dziesięciu otrzyma wyższą dawkę AMT-130, a sześciu przejdzie operację pozorowaną. Drugim jest nowe badanie w Europie, w którym 15 osób z HD otrzyma lek, znane jako badanie otwarte.

Podobnie jak wszyscy uczestnicy badań klinicznych, te osoby z wczesnym HD podejmują ogromny i bezinteresowny krok, który ostatecznie pomoże ukształtować przyszłość terapii genowej HD. Po przejściu rygorystycznego procesu selekcji, sama operacja to 8-10 godzinna procedura, kierowana przez MRI, obejmująca wprowadzenie bardzo małych rurek do sześciu lokalizacji głęboko w mózgu. Przez rok następuje częsta kontrola, a następnie długoterminowa obserwacja przez pięć lat.

Sama natura terapii genowej oznacza, że procedury nie można odwrócić: AMT-130 tworzy trwałą zmianę w każdej komórce mózgu, do której dociera. W tym przypadku nieszkodliwy wirus zwany AAV wprowadza nowy fragment materiału genetycznego, który pomaga komórce przestać produkować recepturę na białko huntingtyny. Oczywiście nadzieja jest taka, że to jednorazowe leczenie mogłoby spowolnić nieubłagane pogarszanie się objawów HD. Pomimo ryzyka, zachęcające jest to, że dotychczas nie zidentyfikowano żadnych poważnych problemów z bezpieczeństwem i że uniQure pewnie przechodzi do drugiego, otwartego badania.

Wiadomości dotyczące zwierząt: silne dane o obniżaniu poziomu huntingtyny i bezpieczeństwie

Zaledwie kilka dni po ogłoszeniu informacji o trwających i nadchodzących badaniach klinicznych, uniQure wydało drugi komunikat prasowy, aby podzielić się pozytywnymi wiadomościami o swoich odkryciach na modelach zwierzęcych. Istnieją dwie oddzielne publikacje, które wzmacniają dowody na bezpieczne i silne obniżanie poziomu huntingtyny przy jednorazowym podejściu chirurgicznym z użyciem wirusa, oraz trzeci artykuł, który demonstruje nowy sposób monitorowania długotrwałych efektów AMT-130 w mózgu. Wszystkie trzy zostały opublikowane przez naukowców z uniQure we współpracy z instytucjami akademickimi w Holandii (gdzie ma siedzibę uniQure). Oto podsumowanie każdego z nich.

• Pierwsza publikacja szczegółowo opisuje badanie, które wykazuje dobre bezpieczeństwo i dystrybucję AMT-130 w całym mózgu małych i dużych zwierząt. Szczury i małpy przeszły operację, aby dostarczyć AMT-130 lub placebo bezpośrednio do głębokich obszarów mózgu najbardziej dotkniętych przez HD. Te eksperymenty, przeprowadzone na zwierzętach, które nie noszą genu HD, badały bezpieczeństwo procedury i rozprzestrzenianie się leku w mózgu. uniQure odkryło, że AMT-130 rozprzestrzeniło się do wielu różnych struktur mózgu. Zwierzęta były dokładnie monitorowane przez wiele miesięcy po leczeniu i nie pojawiły się żadne problemy z bezpieczeństwem podczas żadnych testów obrazowych, obserwacji zdrowotnych ani badań tkanek.

• Drugie badanie opisuje silne i długotrwałe obniżanie poziomu huntingtyny po leczeniu AMT-130 u miniaturowych świń z HD. Te zwierzęta noszą gen HD. W tych eksperymentach, które obejmowały podobne procedury chirurgiczne, badacze zaobserwowali silną i trwałą redukcję poziomów szkodliwego białka huntingtyny. Było to szczególnie prawdziwe w obszarach dotkniętych HD, które były bezpośrednio wstrzykiwane lekiem, ale zaobserwowali również szeroko rozpowszechnione obniżenie poziomu huntingtyny w całym mózgu przez okres do roku po operacji. Byli również w stanie dokonać pomiarów huntingtyny poprzez pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego zwierząt, co jest ważnym punktem, ponieważ jest to sposób na wykrycie znaczących zmian podczas obecnych i przyszłych badań klinicznych.

• Na koniec, trzeci zespół zbadał nowy sposób pomiaru trwałości i skuteczności terapii genowej. Pracowali zarówno z małpami, jak i ludzkimi komórkami hodowanymi w laboratorium, aby zmierzyć uwalnianie maleńkich biologicznych pęcherzyków krążących w płynie rdzeniowym, znanych jako pęcherzyki zewnątrzkomórkowe. Po podaniu AMT-130, naukowcy użyli czułych testów do pomiaru zawartości tych pęcherzyków. Znaleźli wskazówki, że AMT-130 pozostawało aktywne jako terapia genetyczna przez co najmniej 2 lata: pęcherzyki zawierały dowody na to, że komórki mózgu nadal produkowały „antidotum” ukierunkowane na huntingtynę. Może to być nowatorski i bardziej subtelny sposób wykrywania długoterminowej aktywności AMT-130 i innych terapii genowych.

Główne przesłanie

Łącznie, dane z badań na zwierzętach od uniQure dostarczają dowodów, że AMT-130 skutecznie rozprzestrzenia się w całym mózgu i może obniżać poziom białka huntingtyny, co jest doskonałą wiadomością dla trwających i przyszłych badań klinicznych prowadzonych w Ameryce Północnej i Europie. Na długo przed tym oficjalnym wydaniem, uniQure z pewnością odwoływało się do tych pozytywnych danych z badań na zwierzętach, aby pomóc w projektowaniu i planowaniu badań AMT-130 na ludziach. Przygotowanie i złożenie danych do publikacji w czasopismach naukowych wymaga czasu, i to ekscytujące, gdy w końcu się pojawiają, w tym przypadku potwierdzając obiecujące wyniki i rozpowszechniając świadomość badań nad HD w szerszej społeczności medycznej.

Warto zauważyć, że żadna z tych publikacji, ani te wczesne badania kliniczne, nie badały wpływu AMT-130 na objawy lub behawioralne oznaki HD. Te badania, zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach, koncentrują się na bezpieczeństwie, obniżaniu poziomu huntingtyny i dostarczaniu nowatorskiej terapii genowej do mózgu. AMT-130 może obniżać poziom huntingtyny u zwierząt i jak dotąd nie spowodowało poważnego zagrożenia dla małej grupy ludzi, ale jest jeszcze wiele pracy do wykonania, aby przetestować jego bezpieczeństwo i zdolność do pomocy w objawach lub zmiany przebiegu HD.

Pomimo niedawnych rozczarowujących wiadomości od Roche i Wave dotyczących ich badań nad ASO obniżającymi poziom huntingtyny, w społeczności naukowej nadal panuje szeroki konsensus, że istnieje obiecująca terapeutyczna perspektywa w celowaniu w genetyczną przyczynę choroby Huntingtona. Eksperymentalna terapia uniQure jest jedną z dziesiątek w fazie rozwoju, które mają na celu obniżenie poziomów białka huntingtyny. AMT-130 celuje zarówno w normalną, jak i szkodliwą huntingtynę, używając wirusa do rozprzestrzeniania leku w całym mózgu. Inne firmy koncentrują się na obniżaniu szkodliwej huntingtyny, a jeszcze inne używają różnych systemów przekaźnikowych, sposobów dostarczania lub schematów dawkowania – testując główną hipotezę z wielu stron.

Jak dowodzą te niedawne komunikaty prasowe od uniQure (i innych!), nadal jest nadzieja w obniżaniu poziomu huntingtyny, jak również w wielu innych podejściach do biologii HD i objawów. Jest jeszcze wiele do zrobienia, w tym lata uważnego monitorowania tych odważnych początkowych uczestników, ale jesteśmy zachęceni pozytywnymi wynikami przedklinicznymi i tempem, w jakim badania kliniczne posuwają się naprzód.

Dowiedz się więcej

• AMT-130 obniża huntingtynę w wielu częściach mózgu miniświni z HD (pełny artykuł wymaga płatności lub subskrypcji)
• AMT-130 jest dobrze tolerowany u szczurów i małp (otwarty dostęp)
• Nowy sposób monitorowania trwałości terapii genowych takich jak AMT-130 (otwarty dostęp)
• komunikat prasowy uniQure dotyczący publikacji na zwierzętach 8 kwietnia 2021
• komunikat prasowy uniQure dotyczący badań klinicznych 5 kwietnia 2021