Prana ogłasza wyniki badania Reach2HD dotyczącego PBT2 w chorobie Huntingtona
Są już wyniki badania klinicznego testującego lek PBT2 w HD. Czy twierdzenia w ogłoszeniu są uzasadnione?
Otrzymano wyniki badania Reach2HD, które miało na celu przetestowanie eksperymentalnego leku PBT2 we wczesnym i średniozaawansowanym stadium choroby Huntingtona. Lek wydaje się bezpieczny i dobrze tolerowany w testowanych dawkach, ale mamy poważne zastrzeżenia co do sposobu przedstawienia wyników.
Czym jest PBT2?
Prana Biotechnology, australijska firma zajmująca się rozwojem leków, pracuje nad stworzeniem leku o nazwie PBT2 do stosowania w chorobie Huntingtona i chorobie Alzheimera (AD). Firma wcześniej informowała, że lek ma pozytywny wpływ na zwierzęce modele HD i jest dobrze tolerowany, gdy podaje się go uczestnikom badań.
Źródło zdjęcia: Huntington Study Group
Lek działa w nietypowy sposób, zmniejszając interakcję między białkiem huntingtyny powodującym HD a miedzią w mózgu. Miedź, w małych i dobrze regulowanych ilościach, jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania komórek. W rzeczywistości miedź jest ważna dla produkcji energii w naszych komórkach, więc bez niej mielibyśmy problem!
Jednak w chorobach takich jak HD i AD, metale jak miedź mogą zacząć mieć zarówno szkodliwe, jak i korzystne właściwości. Niektórzy naukowcy uważają, że może to przyczyniać się do przedwczesnej śmierci komórek w mózgach pacjentów z tymi chorobami.
Prana testowała PBT2 na mysich i robaczych modelach HD i stwierdziła, że prowadzi to do poprawy niektórych objawów choroby u tych zwierząt.
Czym jest Reach2HD?
Po uzyskaniu korzystnych wyników w laboratorium na modelach zwierzęcych choroby Huntingtona, Prana Biotechnology postanowiła przetestować PBT2 u ludzi z HD. Współpracowali z ośrodkami klinicznymi pod kierownictwem Huntington Study Group w USA i Australii, aby przeprowadzić badanie nazwane Reach2HD.
W badaniu Reach2HD wzięło udział 109 pacjentów z chorobą Huntingtona we wczesnym lub średnim stadium choroby, którzy uczestniczyli w nim przez około 6 miesięcy. W tym czasie zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup: niskiej dawki PBT2, wyższej dawki PBT2 lub grupy 'placebo’, która otrzymywała tabletki nie zawierające leku. Ani pacjenci, ani badacze prowadzący badanie nie wiedzieli, kto otrzymuje aktywny lek, a kto został przydzielony do grupy placebo.
Ten rodzaj badania — nazywany przez badaczy badaniem randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo — jest złotym standardem testowania nowych leków. W dwóch punktach czasowych — po 3 i 6 miesiącach — wszyscy uczestnicy przeszli serię testów, w tym skany mózgu i pobieranie krwi.
Ogłoszenie Prany
W komunikacie prasowym Prana ogłosiła to, co brzmi jak bardzo imponujące wyniki badania. Twierdzą, że PBT2 był „bezpieczny i dobrze tolerowany”, „osiągnął swój pierwszorzędowy punkt końcowy”, wywołał „znaczącą korzyść w zakresie funkcji poznawczych” a zmiany w skanach mózgu były „sugerujące korzystny efekt”.
To brzmi niesamowicie… właściwie zbyt dobrze, żeby było prawdziwe.
Najpierw przypomnijmy sobie, że te twierdzenia zostały przedstawione w komunikacie prasowym, a nie w recenzowanej publikacji naukowej. Oznacza to, że twierdzenia firmy nie zostały jeszcze poddane poziomowi kontroli niezbędnemu do zaakceptowania przez społeczność naukową.
Teraz przyjrzyjmy się, co każde z tych twierdzeń oznacza w praktyce. Najpierw musimy dowiedzieć się trochę o badaniach klinicznych.
Badanie fazy 2
Agencje regulacyjne, takie jak FDA, potrzebują różnego rodzaju dowodów na korzyść nowej terapii, zanim mogą ją zatwierdzić dla pacjentów. Po pierwsze, muszą upewnić się, że lek jest ogólnie bezpieczny dla ludzi, po wcześniejszym przetestowaniu na modelach zwierzęcych. Jest to ustalane w tak zwanym badaniu fazy 1, w którym kilku ochotników przyjmuje dawki leku pod ścisłą kontrolą, aby upewnić się, że nie występują nieoczekiwane skutki uboczne.
Gdy już ustalimy, że lek nie jest wysoce toksyczny, interesuje nas, czy lek jest bezpieczny dla pacjentów i czy działa. Tak zwane badania
Wreszcie, lek z udanym badaniem fazy 2 może być testowany w większej grupie pacjentów, aby potwierdzić korzystne efekty zaobserwowane w mniejszym badaniu fazy 2. Te badania fazy 3 są zwykle podstawą wniosku o zatwierdzenie i sprzedaż leku pacjentom.
Reach2HD było badaniem fazy 2 — mającym na celu ustalenie, czy lek jest bezpieczny i uzyskanie wstępnego wyobrażenia o tym, czy może przynieść jakieś korzyści. Więc stwierdzenie Prany, że PBT2 „osiągnął swój pierwszorzędowy punkt końcowy” oznacza po prostu, że lek był bezpieczny i dobrze tolerowany.
Dlaczego potrzebujemy punktów końcowych
Testowanie, czy lek jest 'skuteczny’ czy nie, może być wyzwaniem. W chorobie Huntingtona wiele rzeczy idzie nie tak. Pacjenci doświadczają problemów z ruchem, problemów z myśleniem i pamięcią, depresji, apatii, kurczenia się mózgu i całej masy trudności w codziennym życiu. Na który z tych objawów powinniśmy się ukierunkować, jeśli chcemy walczyć z HD?
Sprawy komplikuje dodatkowo fakt, że często istnieją dziesiątki różnych sposobów mierzenia konkretnej cechy. Na przykład, istnieje wiele sposobów testowania umiejętności myślenia lub 'poznawczych’ w HD. Który pomiar powinien być tym, którego użyjemy do określenia, czy lek działa?
Cele, które lek musi osiągnąć w badaniu, nazywane są punktami końcowymi. Bardzo ważną cechą badań fazy 2 i 3 jest to, że punkty końcowe muszą być ustalone z góry. Bramki nie mogą się przesuwać po rozpoczęciu badania. W przeciwnym razie nikt nie będzie w stanie zgodzić się co do tego, czy badanie zakończyło się sukcesem.
Reach2HD miało bezpieczeństwo i tolerancję jako pierwszorzędowy punkt końcowy. I rzeczywiście, lek nie powodował zbyt wielu skutków ubocznych, i nie zbyt wiele osób przestało przyjmować lek.
U jednego pacjenta, który przyjmował wyższą dawkę, wystąpiło pogorszenie objawów HD po zakończeniu badania. Chociaż stało się to po tym, jak pacjent przestał przyjmować lek, badacze zdecydowali, że efekt był spowodowany przez PBT2, co stanowi ważne ostrzeżenie dla przyszłych badań.
Ale ogólnie, wiadomości dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji są dobre dla PBT2.
Drugorzędowe punkty końcowe
W badaniu klinicznym fazy 2 będzie mierzonych wiele różnych rzeczy, aby dać szeroki obraz tego, na jakie aspekty choroby wpływa lek. Pomiary, które projektanci badania uważają za ważne, nazywane są drugorzędowymi punktami końcowymi. Ponownie, są one ustalane z góry, aby uniknąć późniejszego zamieszania.
Reach2HD miało siedem drugorzędowych punktów końcowych: funkcje poznawcze; funkcje motoryczne; zdolności funkcjonalne; zachowanie; oceny globalne (czy ludzie czują się ogólnie lepiej); badania krwi i moczu; oraz skany mózgu.
Co więcej, każdy z tych punktów końcowych był oparty na wielu różnych pojedynczych testach. Na przykład, punkt końcowy dotyczący funkcji poznawczych zawierał osiem różnych testów myślenia.
Więc kiedy komunikat prasowy twierdzi o sukcesie w osiągnięciu punktu końcowego dotyczącego funkcji poznawczych, można by pomyśleć, że pacjenci leczeni lekiem wykazali poprawę we wszystkich ośmiu testach… albo może w czterech z ośmiu?
Niestety, nie to się stało. Była tylko 'znacząca’ różnica w jednym z ośmiu testów – zwanym 'test łączenia punktów B’. Polega on na łączeniu liter i liczb ołówkiem na czas. W żadnym z pozostałych testów nie było lepszych wyników u ochotników przyjmujących lek.
Więc, chociaż technicznie może być poprawne twierdzenie Prany, że punkt końcowy dotyczący funkcji poznawczych został osiągnięty, chłodniejsze umysły będą chciały spojrzeć za nagłówek i rozważyć siedem testów, które nie wykazały poprawy.
Wielokrotne porównania
Ludzie są z natury optymistami — a rodziny osób z HD desperacko pragną dobrych wiadomości. Ale w społeczności naukowej generalnie nie jest dobrze widziane raportowanie tylko pozytywnych wyników lub nadawanie im nadmiernego znaczenia. Jest tak z powodu tego, co nazywamy problemem wielokrotnych porównań.
Aby to zrozumieć, pomyśl o rzucaniu monetą. Jeśli rzuciłbyś monetą dziesięć razy i wypadłoby dziesięć orłów, zastanawiałbyś się, jak uczciwa jest ta moneta! Ale jeśli rzuciłbyś monetą milion razy, spodziewałbyś się, że dziesięć orłów pod rząd pojawi się kilka razy gdzieś w tym milionie rzutów.
Mówiąc prosto: im więcej rzeczy testujesz, tym bardziej prawdopodobne, że jedna wykaże pozytywne wyniki, po prostu przez przypadek. Dlatego jesteśmy sceptyczni wobec pojedynczego testu poznawczego, który wykazał poprawę spośród ośmiu testowanych.
„Im więcej rzeczy testujesz, tym bardziej prawdopodobne, że jedna wykaże pozytywne wyniki, po prostu przez przypadek. Dlatego jesteśmy sceptyczni wobec pojedynczego testu poznawczego, który wykazał poprawę spośród ośmiu testowanych”
W badaniu Reach2HD badacze zarzucili bardzo szeroką sieć — mierząc 7 różnych kategorii problemów HD, każda mierzona wieloma różnymi testami, ostatecznie mierząc dziesiątki różnych rzeczy we wszystkich 3 grupach ludzi.
W rzeczywistości, prawie wszystkie testy dla drugorzędowych punktów końcowych nie wykazały poprawy pod wpływem leku.
Z ograniczonych danych udostępnionych do tej pory przez Pranę nie jest jasne, jak poradzili sobie z problemem wielokrotnych porównań. Pamiętaj, że jak dotąd mamy tylko komunikat prasowy: pełne wyniki nie zostały jeszcze zrecenzowane i opublikowane.
Istnieją dobrze ustalone techniki matematyczne radzenia sobie z tym problemem, ale nie zawsze są one prawidłowo stosowane, i nie jest jasne, jak dokładnie Prana poradziła sobie z tym problemem w swojej analizie badania klinicznego. Komunikat prasowy tego nie mówi — a to naprawdę ważna sprawa.
A co z poprawą funkcjonalną?
Komunikat prasowy Prany twierdzi, że PBT2 był „związany z korzystnym sygnałem w zakresie zdolności funkcjonalnych.” Z pewnością to dobra wiadomość?
Lekarze używają słowa 'funkcja’ w odniesieniu do tego, jak ludzie radzą sobie w codziennym życiu. Chodzi o takie rzeczy jak praca, obowiązki domowe, finanse i tak dalej. To coś innego niż testy poznawcze, o których już wspominaliśmy. Choroba Huntingtona powoduje stałe pogorszenie funkcji, i istnieje kilka dobrze ustalonych sposobów mierzenia tego, zamieniając funkcję na liczbę, którą można porównywać między grupami.
Reach2HD wykorzystało dwa różne pomiary funkcji, a także dwa pomiary 'globalnego’ samopoczucia, które są ściśle związane z funkcją.
Więc czym był ten „korzystny sygnał w zdolności funkcjonalnej”?
To, co faktycznie zaobserwowano, to niewielka różnica w jednym wyniku — całkowitej zdolności funkcjonalnej — u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę leku, w porównaniu z ochotnikami otrzymującymi placebo.
Naukowcy używają testów statystycznych, aby pomóc zdecydować, czy taka różnica jest rzeczywista czy powstała przez przypadek. Jeśli różnica jest wystarczająco duża, przechodzi test. Jeśli nie, nie przechodzi i naukowcy nie mogą powiedzieć, że wystąpiła 'znacząca’ różnica.
Różnica w wynikach zdolności funkcjonalnej w Reach2HD zbliżyła się, ale nie przeszła testu statystycznego. Dlatego użyto sformułowania „korzystny sygnał” zamiast „znacząca różnica”.
To sformułowanie może być technicznie poprawne, ale nie uważamy, że jest pomocne w dokładnym przekazywaniu wyników pacjentom z HD i ich rodzinom.
Co więcej, drugi wynik funkcjonalny i dwa wyniki odzwierciedlające globalne samopoczucie nie różniły się między grupami.
Można by argumentować, że odpowiedzialną rzeczą do zrobienia w tym przypadku, biorąc pod uwagę desperację rodzin HD na dobre wiadomości, byłoby powiedzenie „nie zaobserwowano ogólnej poprawy funkcjonalnej”.
Zamiast tego Prana postanowiła nagłośnić graniczne pozytywy, jednocześnie umniejszając znaczenie negatywów.
Ale skany mózgu!
Ostatnie twierdzenie, któremu chcemy się przyjrzeć, to to, że PBT2 „zmniejszyło zanik tkanki mózgowej w obszarach dotkniętych chorobą Huntingtona”.
Niektórzy ochotnicy z badania Reach2HD przeszli dwa skany mózgu w celu zmierzenia zaniku mózgu, czyli 'atrofii’, której doświadczają pacjenci z HD. Zmniejszony zanik brzmi świetnie! Ale co właściwie wykazali?
Trudno w to uwierzyć, ale wyniki dotyczące atrofii opisane w komunikacie prasowym opierają się tylko na skanach mózgu dwóch pacjentów z każdej grupy!
Jesteśmy naprawdę zdumieni, że ta analiza została przeprowadzona na tak małej liczbie ochotników. I jesteśmy jeszcze bardziej zdumieni, że Prana zdecydowała się przedstawić to jako pozytywny wynik badania.
Dwie osoby z każdej grupy to zdecydowanie za mało osób, żeby choćby zacząć rozumieć, co dzieje się z atrofią. Zazwyczaj potrzeba dziesiątek ochotników, żeby w ogóle wykryć zanik mózgu spowodowany HD w ciągu sześciu miesięcy, nie mówiąc już o zmierzeniu niewielkiej różnicy, jaką mógłby powodować lek.
Twierdzenie, że PBT2 zmniejszyło zanik mózgu jest wyraźnie niepoparte przedstawionymi danymi. Będziemy musieli poczekać na analizę całego zbioru danych, zanim zobaczymy, czy to twierdzenie jest rzeczywiście prawdziwe.
To śmiałe twierdzenie jest kolejnym powodem, dla którego patrzymy na komunikat prasowy ze sceptycyzmem i pewnym rozczarowaniem.
Wnioski i kolejne kroki
Sądzimy, że z komunikatu prasowego Reach2HD można bezpiecznie wyciągnąć dwa wnioski.
Po pierwsze, że lek jest wystarczająco bezpieczny, aby przejść do większych badań.
Po drugie, że twierdzenia o korzyściach poznawczych, funkcjonalnych i obrazowych nie są poparte wystarczającymi dowodami, by pokładać w nich duże zaufanie.
Jesteśmy tak samo jak wszyscy entuzjastycznie nastawieni do leków, które mogą pomóc pacjentom z HD. Wasz skromny autor jest na przykład badaczem HD i ochotnikiem w badaniach, który sam jest nosicielem mutacji HD.
Dla jasności: nie twierdzimy, że komunikat prasowy Reach2HD zawiera nieprawdę. Ale naszym zdaniem zawiera stwierdzenia, które nadmiernie podkreślają pozytywy w wynikach badania, bagatelizują negatywy i mogą budzić fałszywą nadzieję w rodzinach HD.
Jesteśmy za nadzieją, ale wolimy ostrożny optymizm niż szum medialny i fałszywą nadzieję.
Jesteśmy też chętni, by zobaczyć większe badanie fazy 3 PBT2. Ale najpierw wzywamy Pranę i HSG do poddania wyników badań właściwej naukowej ocenie w postaci recenzowanej publikacji, aby badacze i członkowie rodzin HD mogli zobaczyć i ocenić pełny zestaw danych.
W międzyczasie zalecamy czytelnikom HDBuzz, aby uzbroili się w nasze Dziesięć Złotych Zasad Czytania Naukowych Doniesień przed czytaniem przyszłych komunikatów prasowych.
Dowiedz się więcej
- Komunikat prasowy firmy Prana opisujący wyniki badania Reach2HD
- Bardziej szczegółowe wyniki z 'telekonferencji inwestorskiej’ Prany dotyczącej Reach2HD
- Manuskrypt opisujący sukces PBT2 w modelach zwierzęcych HD
- Artykuł HDBuzz o podstawach badania Reach2HD
- Artykuł HDBuzz o danych zwierzęcych dotyczących PBT2
- Dziesięć Złotych Zasad czytania doniesień naukowych
Źródła i odnośniki
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
