Mniej uczęszczana droga: jak zmniejszenie ilości huntingtyny może zmienić niestabilność somatyczną i opóźnić objawy
Powtórzenia CAG mogą z czasem wydłużać się w miarę używania genu HD, niczym powiększające się dziury i pęknięcia w starej drodze. Nowe badania wykazały, że blokowanie komórek przed używaniem ich genu HTT spowalnia to zużycie, co może opóźnić wystąpienie objawów w chorobie Huntingtona.
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Jedną z zagadek, która zdaniem wielu naukowców kryje klucz do wyleczenia choroby Huntingtona, jest tajemniczy wiek jej wystąpienia. Chociaż osoby z chorobą Huntingtona noszą rozszerzony gen od urodzenia, zazwyczaj nie rozwijają objawów aż do późniejszego etapu życia, co sugeruje, że coś złego dzieje się pod powierzchnią! Jednym z wyjaśnień, które zyskało znaczną popularność w ostatnich latach, jest proces zwany niestabilnością somatyczną, w którym ekspansja pogarsza się w ciągu życia osoby. Ostatnie prace z laboratorium dr. Jeffa Carrolla na Uniwersytecie Waszyngtońskim badały kilka technik genetycznych, aby zrozumieć, co powoduje niestabilność somatyczną i czy terapie obniżające poziom huntingtyny mogą ją spowolnić.
Niestabilne powtórzenie
Aby zrozumieć niestabilność somatyczną, przypomnijmy sobie krótko, jak działają geny. Normalnie geny, takie jak huntingtyna, czyli HTT, są kopiowane w celu wytworzenia cząsteczek przekaźnikowych, zwanych mRNA, w procesie znanym jako transkrypcja. Te genetyczne wiadomości mogą być następnie używane jako matryca do wytwarzania białek w innym procesie zwanym translacją.
Jednak w chorobie Huntingtona gen HTT zawiera dodatkowe litery genetyczne (C-A-G), które powtarzają się zbyt wiele razy, powodując, że jego wiadomość mRNA tworzy nieprawidłowe białko. W niektórych komórkach te powtarzające się CAG mogą wydłużać się w ciągu życia, prowadząc do coraz bardziej powtarzalnego mRNA. Do czasu pojawienia się objawów, te powtórzenia CAG mogły wzrosnąć do setek w niektórych komórkach. Ciągle rozszerzające się powtórzenie CAG w HTT, zwane niestabilnością somatyczną, jest wiodącą teorią, dlaczego początek choroby Huntingtona jest zazwyczaj opóźniony do wieku dorosłego.
Wiele trwających badań klinicznych koncentruje się na zmniejszeniu ilości HTT wytwarzanej z wadliwego genu. Nie jest jednak jasne, czy obniżenie poziomu HTT spowolni wzrost powtórzenia CAG w genie HTT. Chociaż niestabilność somatyczna jest głównym podejrzanym o powodowanie opóźnionego początku choroby Huntingtona, jest to nadal tylko korelacja. Niezależnie od tego, z pewnością warto zbadać, co ją powoduje i czy terapie obniżające poziom HTT, które są już w badaniach klinicznych, mogą na nią wpływać.
Zmniejszanie poziomu huntingtyny
W nowym badaniu zespół z Uniwersytetu Waszyngtońskiego sprawdził, czy obniżenie poziomu HTT wpływa na niestabilność somatyczną. Z wcześniejszych prac wykorzystali rodzaj terapii zwanej antysensownymi oligonukleotydami (ASO), które wiążą mRNA i wysyłają je do kosza na śmieci komórki, aby obniżyć poziom HTT u myszy. Kontynuowali te eksperymenty i odkryli, że ASO również zmniejszyły wzrost powtórzeń CAG o około 50%. To dobra wiadomość, ponieważ kilka trwających badań klinicznych już bada ASO.
Chociaż zdolność ASO do zmniejszania poziomu docelowego mRNA jest dobrze poznana, naukowcy byli zaskoczeni, że zahamowały one wzrost CAG w genie HTT. Podejrzewali, że ASO mogą również zakłócać mRNA u jego źródła – proces zwany transkrypcją. Ostatnie prace innych grup powiązały tempo transkrypcji ze wzrostem CAG, tak że im więcej genu HTT jest używane do wytwarzania mRNA, tym szybciej gromadzą się CAG. Ta hipoteza skłoniła zespół do zbadania, w jaki sposób ASO spowalniają wzrost CAG.
Naukowcy rozważali dwa możliwe sposoby, w jakie ASO mogą spowalniać niestabilność somatyczną.
- Samo białko HTT było odpowiedzialne za niestabilność somatyczną, a poprzez zmniejszenie produkcji HTT, ASO zmniejszyły niestabilność somatyczną.
- Proces włączania genu HTT powodował niestabilność somatyczną, a poprzez zmniejszenie transkrypcji, ASO zmniejszyły niestabilność somatyczną.
Aby dowiedzieć się, jak ASO mogą wpływać na niestabilność somatyczną, naukowcy wstrzyknęli myszom podobną cząsteczkę, zwaną siRNA, która zmniejsza białko HTT, ale nie wpływa na transkrypcję. Kiedy poziom białka HTT został obniżony za pomocą siRNA, nie zaobserwowali żadnego wpływu na niestabilność somatyczną. Nie oznacza to, że siRNA nie wywierało korzystnego efektu, a jedynie, że siRNA nie zmniejszało niestabilności somatycznej w komórkach, które zespół badał. Wskazuje to jednak, że ASO spowalniają wzrost CAG poprzez zakłócanie transkrypcji, a nie poprzez obniżanie poziomu białka.
Mniej dostaw, mniej dziur?
Aby zwizualizować różnicę między siRNA a ASO, wyobraźmy sobie gen HTT jako starą drogę, po której jeżdżą ciężarówki dostawcze, a paczki reprezentują wiadomości mRNA. Z każdym rokiem, gdy droga jest używana, jej dziury i pęknięcia pogarszają się, tak jak powtórzenie CAG w HTT pogarsza się im bardziej jest używane do wytwarzania białka. Zmniejszenie poziomu HTT za pomocą siRNA jest jak zmniejszenie liczby paczek, ale ta sama liczba ciężarówek nadal jest na drodze – są po prostu puste! ASO natomiast zmniejszają liczbę ciężarówek, a mniej ciężarówek oznacza mniejsze zużycie drogi, a tym samym wolniejszy wzrost CAG.
Naukowcy zastosowali bardziej bezpośrednie podejście, aby przetestować związek między niestabilnością somatyczną a transkrypcją. Zwrócili się do genetycznie zmodyfikowanego mysiego modelu choroby Huntingtona, w którym transkrypcję HTT można włączać lub wyłączać, jak przełącznik, dodając specjalną substancję chemiczną do wody pitnej. U myszy, u których transkrypcja HTT została wyłączona, zaobserwowali spowolnienie niestabilności somatycznej. Ponadto, im dłużej transkrypcja HTT była wyłączona, tym mniej rosły powtórzenia CAG. Te wyniki, oprócz eksperymentów z ASO, dostarczyły dobrych dowodów na to, że transkrypcja była częściowo odpowiedzialna za niestabilność somatyczną.
Blokady z białek z palcami cynkowymi
Chociaż włączanie i wyłączanie HTT poprzez dodawanie substancji chemicznej do wody pitnej brzmi fantastycznie, działa to tylko w tym specyficznym typie genetycznie zmodyfikowanych myszy, którymi niestety nie jesteśmy! Dlatego naukowcy zwrócili się do bardziej praktycznego podejścia, wykorzystując białka z palcami cynkowymi (ZFP), które są genetycznie zmodyfikowanymi białkami, które przyłączają się bezpośrednio do powtórzeń CAG i blokują transkrypcję. Z naszej analogii, ZFP są jak gigantyczne blokady drogowe odcinające ruch. Jeśli ciężarówki dostawcze jeżdżące po drodze (reprezentujące transkrypcję) powodują pogarszanie się dziur (wzrost CAG), to zatrzymanie ruchu powinno spowolnić niestabilność somatyczną.
Aby przetestować ZFP, użyli wirusa do dostarczenia ich instrukcji DNA do mózgów myszy. Jedna strona mózgu myszy otrzymała wersję ZFP, która przyczepia się do powtórzenia CAG i wyłącza transkrypcję, a druga strona otrzymała wersję ZFP, która wiąże HTT, ale nie wyłącza transkrypcji. ZFP, które blokują transkrypcję, wykazały imponujące 70% zmniejszenie niestabilności somatycznej. Zaskakująco, ZFP, które wiążą się z HTT, ale nie blokują transkrypcji, nadal wykazywały umiarkowane 42% zmniejszenie niestabilności somatycznej. To dobra wiadomość, ponieważ całkowite wyłączenie transkrypcji HTT może być niebezpieczne, ponieważ HTT nadal pełni ważne funkcje w komórkach mózgowych. Zatem częściowe utrzymanie HTT włączonego przy jednoczesnym spowalnianiu niestabilności somatycznej może stanowić bezpieczniejsze podejście terapeutyczne.
Kierunki terapeutyczne
Łącznie, te wyniki pokazują, że zmniejszenie transkrypcji HTT nie tylko redukuje ilość toksycznego białka HTT w komórce, ale może również spowolnić wzrost CAG. Chociaż spowolnienie wzrostu CAG brzmi jak strzał w dziesiątkę, ważne jest, aby powtórzyć, że nadal nie wiemy na pewno, czy niestabilność somatyczna powoduje początek choroby – to tylko obiecujący trop! Ponadto, zmniejszenie transkrypcji HTT, które było powiązane ze spowolnioną niestabilnością somatyczną, może powodować całkowicie niezwiązane problemy w komórce. W naszej analogii, blokowanie dostaw paczek zatrzymałoby tworzenie się dziur, ale to z pewnością stworzyłoby również złość wśród klientów czekających na swoje paczki!
Badania kliniczne z użyciem ASO są już w toku, a terapie oparte na ZFP są opracowywane. Chociaż jest wiele powodów do optymizmu, istnieją pewne ważne zastrzeżenia. Po pierwsze, myszy używane w tych eksperymentach są genetycznie zmodyfikowane z ekstremalną mutacją powtórzeń CAG, ponieważ w przeciwnym razie nie wykazywałyby objawów ze względu na ich krótki czas życia. A to, czy te terapie przełożą się skutecznie i bezpiecznie na ludzi, to kolejny duży znak zapytania. Na przykład, chociaż ASO i ZFP mogą być tolerowane w bardzo krótkim czasie życia myszy, nie znamy długoterminowego bezpieczeństwa ani skuteczności u ludzi. Niezależnie od tego, będziemy śledzić każdy rozwój sytuacji i udostępniać aktualizacje, gdy tylko zostaną opublikowane!
Podsumowanie
- Powtórzenia CAG w genie HTT ciągle się rozszerzają w ciągu życia, a ta niestabilność somatyczna może przyczyniać się do opóźnionego początku choroby Huntingtona.
- Leczenie ASO spowalnia ekspansję powtórzeń poprzez zmniejszenie transkrypcji HTT, a nie tylko poziomu białka HTT.
- Wiele eksperymentów, w tym siRNA, przełączalna transkrypcja i białka z palcami cynkowymi, potwierdza, że mniejsza transkrypcja HTT oznacza mniejszy wzrost CAG.
- Terapie celujące w transkrypcję wyglądają obiecująco, ale nadal nie jest jasne, czy spowolnienie niestabilności somatycznej zmieni początek choroby Huntingtona u ludzi.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
