Kongres Badań Klinicznych nad Chorobą Huntingtona 2025 – Dzień 2

Powróciliśmy na drugi dzień Kongresu Badań Klinicznych nad Chorobą Huntingtona (HD) w Nashville, Tennessee! Daniel Claassen z HSG i Cristina Sampaio z CHDI rozpoczynają spotkanie przeglądem tego, co usłyszymy na temat badań klinicznych i najnowszych odkryć w HD.

Podkreślają poszukiwanie biomarkerów, szum wokół ostatnich wyników uniQure, a także współpracę między HSG i CHDI, która zapoczątkowała ten nowy Kongres.

Wystąpienie główne: Najnowsze postępy w rozwoju terapii klinicznych

Pierwszy z wykładów wygłosiła dr Merit Cudkowicz z Harvardu/MGH, która omówiła swoją pracę nad prowadzeniem „badań platformowych” w ALS, które porównują wiele metod leczenia ze wspólną grupą kontrolną. Jej wystąpienie koncentrowało się na tym, czego badacze nad HD mogą nauczyć się od badaczy ALS i odwrotnie.

Społeczność ALS wykazuje wiele podobieństw do społeczności HD — intensywne badania naukowe doprowadziły do lepszego zrozumienia mechanizmów choroby, trwają liczne badania kliniczne, a wszystko to wspiera silnie zaangażowana społeczność oraz globalne sieci badawcze. Jednak w przypadku ALS obserwujemy znacznie większy postęp w zakresie terapii modyfikujących przebieg choroby — w tej dziedzinie działa już ponad 300 firm biofarmaceutycznych. Badacze ALS są szczególnie zaangażowani w otwartą współpracę naukową. Przykładem jest dr Merit Cudkowicz, która kieruje konsorcjum NEALS (Northeast ALS Consortium) – organizacją prowadzącą szkolenia dla badaczy klinicznych oraz wspierającą inicjatywy oparte na analizie danych wielkoskalowych (big data). Co więcej, wiele firm działających w obszarze ALS udostępnia swoje dane z grup kontrolnych we wspólnej bazie danych, która może odegrać kluczową rolę w projektowaniu i przyspieszaniu przyszłych badań klinicznych.

Opisała również działalność innego konsorcjum — ALLALS — czyli wielostronnej inicjatywy wspierającej organizację badań klinicznych w ALS. Konsorcjum to współpracuje z agencjami regulacyjnymi, prowadzi badania nad wczesnymi stadiami choroby, monitoruje jej postęp oraz poszukuje nowych biomarkerów. Dr Cudkowicz opowiedziała także o ewolucji badań nad ALS oraz o najważniejszych badaniach klinicznych, które doprowadziły do opracowania skutecznych leków wydłużających życie pacjentów. Warto zaznaczyć, że przyspieszone zatwierdzenie tofersenu oparto na analizie zmian poziomu neurofilamentu lekkiego (NfL) — tego samego biomarkera, który śledzony jest w wielu badaniach nad chorobą Huntingtona.

Obecnie prowadzone jest wiele intensywnych działań terapeutycznych — co najmniej sześć eksperymentalnych leków skierowanych jest przeciwko genowi SOD1, który odpowiada za produkcję toksycznego białka uszkadzającego neurony ruchowe w ALS. Oprócz tego rozwijane są inne podejścia genetyczne, ukierunkowane na geny, które również są znane z udziału w patogenezie ALS. W przeciwieństwie do choroby Huntingtona, większość przypadków ALS nie ma jednoznacznie określonego podłoża genetycznego, co utrudnia opracowanie terapii przyczynowej. Dlatego wiele firm koncentruje się na innych aspektach biologii ALS, próbując oddziaływać na szlaki molekularne, które ulegają zaburzeniu w przebiegu choroby.

Współpracownicy NEALS zebrali się, aby zaprojektować „badanie platformowe” o nazwie HEALEY. Jest to ciągły sposób oceny leków pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności, przy użyciu wspólnej grupy kontrolnej, dzięki czemu mniej uczestników badań klinicznych otrzymuje placebo. Dr Cudkowcz zauważył, że wymagało to ogromnego partnerstwa między członkami społeczności ALS, darczyńcami, firmami farmaceutycznymi, badaczami i FDA. Platforma badawcza objęła już testowanie 7 leków, a 3 kolejne badania kliniczne wkrótce się rozpoczną.

Struktura badania pozwala na stosunek leku do placebo wynoszący 3:1, w którym uczestnicy badania są losowo przypisywani do konkretnego leku, a wszystkie dane dotyczące placebo są łączone we wszystkich próbach. Po zakończeniu okresu badania uczestnicy mogą wziąć udział w otwartej, rozszerzonej części badania, w której wszyscy otrzymują lek. Te badania platformowe mają wiele zalet – można je ukończyć szybciej, przy niższych kosztach i przy mniejszej liczbie uczestników przypisanych do placebo. To także unikalny sposób na zrozumienie różnych aspektów ALS, które są badane we wszystkich ramionach terapeutycznych — od zachowań po biomarkery.

Firmy muszą złożyć wniosek o włączenie swojego leku do tego badania platformowego. Konsorcjum wybiera obiecujące terapie o zróżnicowanych mechanizmach działania. Do tej pory w badaniu wzięło udział około 1400 pacjentów z ALS. Co ważne, badacze regularnie dokonują retrospektywnej oceny skuteczności całej struktury badania, co pozwala im wyciągać wnioski z dotychczasowych działań i dostosowywać protokoły w celu wzmocnienia analizy statystycznej, usprawnienia działań operacyjnych oraz zwiększenia komfortu uczestników. Dane z grupy placebo są gromadzone w obszernej bazie danych, a zebrane próbki biologiczne są udostępniane naukowcom akademickim prowadzącym badania nad biomarkerami i postępem ALS.

Badanie HEALEY trwa od 5 lat; zespół rozmawiał o nim ze 114 firmami, a około połowa z nich zgłosiła chęć udziału. Prowadzone są również cotygodniowe otwarte rozmowy na Zoomie, a naukowcy i firmy mają wiele możliwości zaangażowania się w projekt.

W niedawno opublikowanym artykule przeanalizowano sytuację finansową w obszarze ALS oraz powszechny problem typu „Catch-22”: trudno jest uzyskać finansowanie na badania kliniczne bez uprzedniego przedstawienia solidnych danych z udziałem ludzi, a zdobycie takich danych często wymaga wcześniej zapewnionego finansowania. Model platformowy badań klinicznych to jeden ze sposobów, który pomaga przezwyciężyć ten problem — wspiera firmy w generowaniu wiarygodnych danych klinicznych. Platforma HEALEY odgrywa tu dodatkową rolę, pomagając dopasować uczestników do badań wczesnej fazy na podstawie ich indywidualnych cech biologicznych oraz mechanizmu działania testowanego leku. Przyspiesza także proces badań przesiewowych dzięki współpracy ze specjalnym zespołem szybkiego reagowania, znanym jako ACE (Accelerated Center of Enrollment).

Dr Cudkowicz zakończyła swoje wystąpienie podziękowaniami dla wszystkich interesariuszy, dzięki którym ta współpraca jest możliwa — od darczyńców, przez naukowców, organy regulacyjne, aż po uczestników badań klinicznych. Podkreśliła, że praca na rzecz skutecznych badań klinicznych to wysiłek całej społeczności.

Aktualizacje badań klinicznych HD

Kolejna sesja dotyczyła aktualizacji badań klinicznych HD prowadzonych przez różne firmy działające w tym obszarze. UniQure, Novartis i Skyhawk – 3 firmy z ekscytującymi aktualizacjami opublikowanymi w ciągu ostatniego roku. Firmy te opracowują terapie obniżające poziom huntingtyny – różne rodzaje leków ale wspólny cel – obniżenie poziomu szkodliwego białka huntingtyny.

uniQure

W pierwszej kolejności wysłuchaliśmy dr Victora Sunga (UAB), który omówi najważniejsze informacje z uniQure na temat AMT-130, terapii genowej dostarczanej bezpośrednio do mózgu. UniQure niedawno opublikowało pozytywne wyniki badań fazy I/II AMT-130, które sugerują, że lek ten jest w stanie spowolnić postęp HD – szczegółowy przegląd można przeczytać tutaj.

Victor rozpoczął od omówienia szczegółów badania — podawania leku w sześciu określonych miejscach w mózgu za pomocą operacji neurochirurgicznej, sposobu, w jaki nieszkodliwy wirus pomaga cząsteczce AMT-130 przedostawać się do komórek mózgowych, oraz projektu badania, w którym część uczestników przeszła tzw. „pozorowaną” operację i nie otrzymała leku.
Osoby te stanowiły grupę kontrolną i brały udział w badaniu jedynie przez rok, ponieważ niektóre grupy uznały, że celowe podawanie placebo w sytuacji, gdy wiadomo, że objawy HD będą się stopniowo pogarszać, jest nieetyczne.

W badaniu uczestniczyły grupy, które otrzymywały niskie lub wysokie dawki AMT-130. Zamiast tradycyjnej grupy placebo, zespół wykorzystał dane z badania Enroll-HD pochodzące od osób będących we wczesnym stadium HD. Enroll-HD to największe badanie obserwacyjne dla osób z HD, które obecnie monitoruje ponad 22 000 osób w 23 krajach w 157 ośrodkach na całym świecie. Dzięki długoterminowemu monitorowaniu uczestników, zarówno z HD, jak i nosicieli mutacji, badanie to dostarcza cennych informacji na temat naturalnego przebiegu choroby w czasie. W analizach porównawczych zastosowano zaawansowane metody statystyczne, które pozwalają zminimalizować ryzyko błędów i uprzedzeń, a także dopasować profile uczestników z badania klinicznego do danych z Enroll-HD. Warto również podkreślić, że wszystkie analizy prowadzone przez uniQure zostały określone z wyprzedzeniem — czyli decyzje dotyczące sposobu analizy wyników zapadły jeszcze przed podaniem leku, co zwiększa wiarygodność i transparentność wyników badania.

Kiedy prezentowane są wyniki badań klinicznych, pierwszą pokazywaną informacją są zazwyczaj cechy uczestników — takie jak liczba powtórzeń CAG, stan zdrowia oraz występujące objawy na początku badania. Średnio, grupy powinny być dobrze dopasowane pod względem tych parametrów, aby umożliwić wiarygodne porównania. Victor przypomniał główne wyniki badania: u osób, które otrzymały wysoką dawkę AMT-130, obserwowano wolniejszy postęp choroby zarówno w zakresie funkcjonowania (mierzony wskaźnikiem TFC – Total Functional Capacity), jak i w wynikach testów poznawczych i ruchowych (zarówno osobno, jak i łącznie w ramach złożonego wskaźnika cUHDRS). W grupie, która otrzymała niższą dawkę, efekt ten był mniej wyraźny.

NfL (neurofilament lekki) to biomarker, którego poziom zwykle wzrasta wraz z postępem HD. W badaniu zaobserwowano, że uczestnicy, którzy otrzymali AMT-130, mieli niższe poziomy NfL trzy lata po zabiegu — co może być sygnałem, że stan zdrowia ich mózgu poprawia się lub stabilizuje. Dr Sung wyraził wdzięczność uczestnikom badania, którzy przez wiele lat regularnie poddawali się comiesięcznym punkcjom lędźwiowym, umożliwiając ocenę bezpieczeństwa terapii oraz monitorowanie biomarkerów HD. Od grudnia 2022 roku nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, co dodatkowo wzmacnia pozytywny profil bezpieczeństwa terapii AMT-130.

Chociaż istnieją pewne zastrzeżenia — na przykład niewielka liczba uczestników w grupie otrzymującej wysoką dawkę — to przedstawione dane są bardzo obiecujące.
To pierwszy raz, gdy jakikolwiek lek, spośród ponad 100 dotychczasowych badań klinicznych, wydaje się rzeczywiście wpływać na przebieg HD.

Novartis

Następna była dr Beth Borowsky z Novartis, która podzieliła się aktualnymi informacjami na temat planu rozwoju votoplamu (dawniej PTC-518). Lek ten został pierwotnie opracowany przez PTC Therapeutics. Po pomyślnych wynikach badań klinicznych Novartis udzielił licencji na lek, aby przejść do badania fazy 3 i, miejmy nadzieję, zatwierdzenia przez organy regulacyjne, za które Novartis będzie odpowiedzialny.

Beth podzieliła się aktualnymi wynikami badania klinicznego fazy 2 PIVOT-HD nad votoplamem, doustnym lekiem obniżającym poziom huntingtyny przyjmowanym w postaci tabletek. W badaniu tym testowano niskie i wysokie dawki leku w porównaniu z grupą placebo. Ogólne wyniki wykazały, że votoplam obniżył poziom huntingtyny i NfL, co sugeruje, że lek może łagodzić objawy HD.

Efekty uboczne, określane jako „zdarzenia niepożądane związane z leczeniem” (TEAE – treatment-emergent adverse events), były dość równomiernie rozłożone między grupami badawczymi, a nie odnotowano żadnych szczególnie niepokojących sygnałów bezpieczeństwa.
Zgodnie z oczekiwaniami, osoby, które rozpoczynały udział w badaniu na późniejszym etapie choroby, wydawały się częściej doświadczać upadków w trakcie jego trwania — co jest zgodne z naturalnym przebiegiem HD.

To badanie nie zostało zaprojektowane z myślą o ocenie wpływu votoplamu na objawy choroby, jednak mimo to zaobserwowano pozytywne trendy w cUHDRS — złożonym wskaźniku obejmującym testy funkcji poznawczych i motorycznych. Podobnie jak w przypadku firmy uniQure, Novartis/PTC Therapeutics również wykorzystała dane z Enroll-HD jako zewnętrzną grupę kontrolną i zaobserwowała zbliżone, korzystne trendy, sugerujące potencjalnie pozytywny wpływ votoplamu na przebieg choroby Huntingtona.

Jedną z obserwacji poczynionych podczas analizy danych z rezonansu magnetycznego (MRI) były zmiany w objętości komór mózgu — czyli przestrzeni wypełnionych płynem — oraz w tkance prążkowia, czyli obszaru mózgu najbardziej dotkniętego w HD. Choć interpretacja tych zmian nie jest jednoznaczna, firma Novartis sugeruje, że mogą one wynikać z przekształceń w przepływie płynu mózgowo-rdzeniowego w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.

Przypominamy, że dane te nie są nowe, a Novartis planuje badanie fazy 3, które przetestuje votoplam na większej grupie osób z wczesną postacią HD. Jeśli wyniki okażą się pozytywne, Novartis ma nadzieję, że lek będzie w stanie pomóc chorym w różnych stadiach HD.

Roche

Następnie głos zabrał Peter McColgan z firmy Roche, który przedstawił aktualne informacje na temat kandydata na lek przeciwko HD o nazwie tominersen. Tominersen to kolejna terapia mająca na celu obniżenie poziomu huntingtyny, jednak w przeciwieństwie do innych leków, jest podawany poprzez iniekcję do przestrzeni podpajęczynówkowej (czyli bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego otaczającego mózg i rdzeń kręgowy). Na początku tego roku Roche ogłosiło plany kontynuacji badań klinicznych z udziałem tominersenu, jednak z istotnym ograniczeniem — firma zdecydowała się kontynuować stosowanie tylko wyższej dawki leku.

Dr McColgan dokonał przeglądu historii rozwoju tominersenu w Roche, od badania GENERATION-HD1, które dobiegło końca, do trwającego badania GENERATION HD2 prowadzonego u osób z wczesną postacią HD. Do badania GENERATION-HD2 zrekrutowano 301 osób z wczesną postacią HD, które otrzymywały niską dawkę tominersenu, wysoką dawkę lub placebo. W kwietniu 2025 r. niezależny komitet monitorujący dane (IDMC) zalecił kontynuowanie badania tylko z wysoką dawką.

Dr McColgan mówił następnie o innych metodach obniżania poziomu huntingtyny opracowywanych przez Roche, RG6662, terapii genowej pierwotnie opracowanej przez Spark Therapeutics, która jest dostarczana do mózgu podczas zabiegu neurochirurgicznego, oraz ASO, która obniża tylko rozszerzoną huntingtynę, dostarczaną poprzez bezpośrednią injekcję do rdzenia kręgowego.

Selektywne obniżanie poziomu zmutowanej huntingtyny wymaga wykrycia niewielkiej różnicy genetycznej między zdrową a rozszerzoną kopią genu, znanej jako SNP („snip”). SNP to zmiany pojedynczych „liter” w kodzie genetycznym które sprawiają, że wszyscy jesteśmy wyjątkowi, ale mogą być również ukierunkowane na tego typu podejścia. Nowe ASO od firmy Roche jest ukierunkowane na konkretny SNP, obecnie firma próbuje jednak zrozumieć, jak często występuje on w populacji.

Dr McColgan podkreślił również zaangażowanie Roche w udostępnianie danych oraz rozwój narzędzi do gromadzenia danych cyfrowych. Te działania są prowadzone we współpracy z rodzinami osób dotkniętych HD, innymi firmami farmaceutycznymi, organizacjami non-profit oraz instytucjami rządowymi.

Skyhawk

Następnie wystąpiła dr Meghan Miller z firmy Skyhawk Therapeutics, która zaprezentowała pracę nad cząsteczką SKY-0515 — doustnym lekiem mającym na celu obniżenie poziomu huntingtyny.
Oprócz samej huntingtyny, SKY-0515 może również wpływać na obniżenie poziomu PMS1, czyli genetycznego modyfikatora choroby Huntingtona, który bierze udział w procesie ekspansji powtórzeń CAG (tzw. niestabilność somatyczna). Choć byłoby to imponujące podejście „dwa w jednym”, do tej pory nie przedstawiono jeszcze danych potwierdzających ten efekt.
Mechanizm działania SKY-0515 polega na dodaniu dodatkowego fragmentu materiału genetycznego do sekwencji mRNA kodującej białko huntingtyny. Ta insercja zmienia sekwencję genetyczną w sposób, który sprawia, że powstaje „nonsensowny” kod — komórka nie rozpoznaje go jako prawidłowego i w efekcie nie dochodzi do produkcji białka huntingtyny.

W pierwszym badaniu klinicznym SKY-0515 zbadano trzy dawki leku u zdrowych ochotników, osób, które nie chorowały na HD. Pozwoliło to Skyhawk przyjrzeć się bezpieczeństwu leku i biologii jego interakcji z ludzkim ciałem. Nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych. Lek krążył w organizmie i znajdował się w wyższych stężeniach, gdy podawano wyższe dawki. Informacje te są ważne dla zrozumienia, jak lek działa u ludzi. SKY-0515 obniżył również poziom (zdrowej) huntingtyny, a obniżenie to było dawkozależne. Są to tak zwane dane farmakodynamiczne, wykazujące, że lek trafia we właściwy cel i prezentuje oczekiwane działanie.

W trzeciej, „części C” badania fazy 1, SKY-0515 był testowany u pacjentów z HD, najpierw przez 3 miesiące w 2 dawkach, a następnie uczestnicy mają możliwość przystąpienia do otwartego przedłużenia badania na rok, w którym wszyscy otrzymują lek. Badane jest bezpieczeństwo, farmakodynamika, farmakokinetyka oraz niektóre testy na niektóre z objawów. Podobnie jak w przypadku osób zdrowych, osoby z HD miały wyższe stężenia leku we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym przy wyższych dawkach i niższe poziomy huntingtyny podczas leczenia SKY-0515, również w zależności od dawki.

Dr Miller zaprezentowała również dane pokazujące spadek poziomu PMS1, szczególnie w grupie przyjmującej wysokie dawki SKY-0515. To pierwszy raz, kiedy te dane zostały publicznie pokazane! Podczas gdy wysoka dawka leku obniża poziom huntingtyny (HTT) o 62%, zaobserwowano także spadek poziomu PMS1 o 26%. Jednak na tym etapie nie wiadomo jeszcze, czy ten poziom redukcji jest wystarczający, aby realnie wpłynąć na ekspansję somatyczną powtórzeń CAG, która jest kluczowym mechanizmem pogarszania się choroby.
Co istotne, nie zaobserwowano wzrostu poziomu neurofilamentu lekkiego (NfL) po leczeniu SKY-0515 — w przeciwieństwie do niektórych innych leków obniżających poziom huntingtyny. To dobry znak, sugerujący bezpieczeństwo terapii i potencjalnie korzystny wpływ na zdrowie mózgu.

Skyhawk rozpoczął większe badanie fazy 2/3 o nazwie FALCON-HD w 10 ośrodkach w Australii i Nowej Zelandii i ma nadzieję zrekrutować około 120 uczestników, aby kontynuować testowanie SKY-0515 w różnych dawkach przez okres do 1 roku. Planowane jest rozszerzenie badania na inne kraje.

Postęp w badaniach nad biomarkerami

Kolejna sesja poświęcona była biomarkerom w HD. Biomarkery, takie jak mierzalne poziomy huntingtyny, neurofilamentu lekkiego (NfL) oraz obrazowanie mózgu (MRI i inne techniki), odgrywają kluczową rolę w monitorowaniu postępu choroby oraz ocenie skuteczności potencjalnych terapii. Sesję rozpoczęła Emilia Gatto z INEBA, przedstawiając aktualny stan wiedzy i postępy w dziedzinie biomarkerów HD. Podkreśliła, że biomarkery coraz bardziej zmieniają sposób prowadzenia badań klinicznych w HD.

Pierwsze wystąpienie w tej sesji należało do Hilary Wilkinson z CHDI, która zajmowała się nowym biomarkerem, nad którym pracuje wielu badaczy — w jaki sposób można zmierzyć niestabilność somatyczną, czyli zmiany liczby powtórzeń CAG w czasie, oraz wyzwania związane ze śledzeniem tego potencjalnego czynnika sprawczego HD. Hilary rozpoczęła od przedstawienia historycznej osi czasu rozwoju biomarkerów w zupełnie innym obszarze badań medycznych — chorobach serca — i pokazała, w jaki sposób pomiar cholesterolu stał się kluczowym wskaźnikiem zdrowia układu sercowo-naczyniowego.

Podobnie, Hilary zasugerowała, że pomiar niestabilności powtórzeń CAG może stanowić wartościowy biomarker, ponieważ odgrywa kluczową rolę w rozpoczęciu i postępie HD, a także koreluje z innymi wskaźnikami zdrowia u osób z HD. Niestabilność ta jest jednak trudnym celem badawczym, ponieważ liczba powtórzeń CAG może zmieniać się w poszczególnych komórkach mózgu, natomiast we krwi zmiany te są znacznie subtelniejsze i trudniejsze do uchwycenia.
CHDI prowadzi prace nad różnymi technologiami umożliwiającymi pomiar długości powtórzeń CAG, z których każda generuje odmienne typy danych, pozwalające spojrzeć na problem z różnych perspektyw.

Podczas próby pomiaru niestabilności powtórzeń CAG istnieje kilka czynników technologicznych i biologicznych, takich jak precyzja i integralność testu, lokalizacja komórek i ilość użytej tkanki, wśród wielu innych czynników. Zdolność do ilościowego pomiaru niestabilności somatycznej będzie niezbędna, ponieważ coraz więcej badaczy zaczyna opracowywać terapeutyki mające na celu powstrzymanie ekspansji powtórzeń CAG. Hilary zauważa, że charakter leków i wskaźniki niestabilności w różnych tkankach będą ostatecznie napędzać rozwój tych technologii.

Następnie David Hawellek z Roche omówił wykorzystanie huntingtyny i NfL jako biomarkerów wpływających na podejmowanie decyzji w badaniach klinicznych. Publiczność szczególnie doceniła jego wizualizację, w której przedstawił, jak kiedyś postrzegał środowisko akademickie jako magiczny świat, kontrastujący z jego bardziej surowym wyobrażeniem o przemyśle farmaceutycznym. Opowiedział, jak to podejście ewoluowało w kierunku partnerstwa opartego na innowacjach i wspólnym odkrywaniu zjawisk…

Szczegółowo opisywał drogę, jaką przebyła ta dziedzina HD, aby opracować sposoby wykrywania białka huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, zbieżność wielu pomysłów i zasobów między badaczami akademickimi i przemysłowymi w ciągu dekady, do miejsca, w którym obecnie dysponujemy dokładnymi – testami do pomiaru rozszerzonego białka huntingtyny.

Testy wykrywające zmutowaną huntingtynę (mHTT) są złożone, ponieważ na ilość białka wykrywanego w płynie mózgowo-rdzeniowym wpływa wiele czynników — m.in. rozmiar fragmentu białka oraz stopień jego agregacji (czyli to, jak silnie przylega do innych cząsteczek).
Dr Hawellek omówił różne metody ilościowego pomiaru mHTT, takie jak testy RNA oraz techniki sekwencjonowania genetycznego, które pozwalają m.in. określić, czy dana osoba posiada konkretną zmianę w sekwencji DNA (SNP). Taka informacja może być kluczowa przy kwalifikowaniu pacjentów do udziału w badaniach nad eksperymentalnymi terapiami genetycznymi.

W latach 2026-2027 firma Roche we współpracy z CHDI planuje wprowadzić na rynek test o nazwie Elecsys do pomiaru NfL. Badanie HARMONISE: HD-NfL prowadzone przez dr Lauren Byrne przeanalizuje dane z wielu badań NfL, aby stworzyć solidny zbiór danych, który pomoże ukształtować NfL jako biomarker. Ostrzegł on jednak, że na poziom NfL duży wpływ mają różne czynniki zdrowotne, które należy wziąć pod uwagę podczas badań klinicznych, i podziękował wszystkim przedstawicielom przemysłu, naukowcom i członkom rodzin społeczności HD, którzy przyczyniają się do badań nad biomarkerami.

Naszym przedostatnim prelegentem w tej sesji był Killian Hett z Vanderbilt University. Jego badania koncentrują się na obrazowaniu mózgu oraz biomarkerach obecnych w płynie mózgowo-rdzeniowym i tym, co mogą one ujawnić na temat postępu HD.
Dr Hett wykorzystuje dane z rezonansu magnetycznego (MRI) do tworzenia wizualnych map przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego. Sposób, w jaki płyn przemieszcza się przez układ nerwowy, może mieć ogromne znaczenie dla efektywności dostarczania leków, ponieważ wpływają na niego zarówno układ krążenia (praca serca), jak i układ oddechowy (oddychanie).
Zakończył właśnie obszerne badanie z udziałem 145 uczestników, którym wykonano skany przy użyciu specjalistycznego rezonansu MRI o mocy 3 Tesli. Naukowcy badają m.in. rolę splotu naczyniówkowego — struktury odpowiedzialnej za regulację składu oraz cyrkulacji płynu mózgowo-rdzeniowego.

Jego zespół wykorzystuje metody modelowania matematycznego, aby identyfikować splot naczyniówkowy oraz inne struktury mózgu na obrazach MRI, następnie je wizualnie rekonstruować i analizować, jak zmieniają się one wraz z wiekiem i postępem choroby.
Dzięki tym technikom badacze są w stanie zmierzyć: szybkość przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego wokół mózgu i rdzenia kręgowego, maksymalną prędkość i objętość przepływu,
oraz zmiany tych parametrów w kontekście starzenia się i HD. U pacjentów z HD zauważono, że objętość płynu mózgowo-rdzeniowego ulega zmniejszeniu, natomiast jego prędkość rośnie. Odkrycia te mają istotne znaczenie dla zespołów badawczych pracujących nad dostarczaniem leków do ośrodkowego układu nerwowego poprzez płyn mózgowo-rdzeniowy.

Na zakończenie tej sesji wysłuchaliśmy Jamie Adams z University of Rochester, która przedstawiła swoje badania nad cyfrowymi pomiarami w HD. Podkreśliła, w jaki sposób nowoczesne narzędzia cyfrowe mogą wspierać lepsze projektowanie badań klinicznych, dokładniejsze monitorowanie postępu choroby oraz efektywniejszą opiekę nad pacjentami.

Dr Adams zaczęła od sztuki i historii, pokazując wczesny stetoskop, zwiniętą rurkę z papieru używaną do wzmacniania dźwięków serca przez klatkę piersiową, oraz obraz wczesnej operacji kolana, w której lekarze mają słabe oświetlenie i nie mają sprzętu ochronnego ani sanitarnego. Wykorzystała to jako przykład tego, jak ewoluowaliśmy, aby włączyć nowe narzędzia i technologie do medycyny na przestrzeni dziejów. Cyfrowe pomiary zdrowia pozwalają nam obecnie monitorować osoby z HD w sposób ciągły i mniej stronniczy, w ich codziennym życiu.

Cyfrowa technologia zdrowotna (DHT) to dowolny system wykorzystujący platformy obliczeniowe, łączność i oprogramowanie do rejestrowania i przesyłania dużych ilości danych o zdrowiu danej osoby. Noszone na sobie DHT, takie jak smartwatche, zostały wykorzystane w HD, aby zrozumieć, ile ruchu mają osoby z HD w domu, na jakim etapie choroby się znajdują oraz inne aspekty ich ruchu i zachowania poza gabinetem lekarskim.

W dziedzinie choroby Parkinsona, a także w badaniach HD leków stosowanych w leczeniu pląsawicy, DHT zostały wykorzystane do wykazania, że lek skutecznie leczy objawy ruchowe danej osoby. Ujawniły nawet wgląd w sen i wzorce ruchów ludzi w ich własnych domach.

Istnieją różne podejścia do gromadzenia danych cyfrowych.Niektóre z nich mają charakter nadzorowany, gdzie pomiary wykonywane są w warunkach klinicznych pod okiem specjalisty.
Z kolei podejścia częściowo nadzorowane wykorzystują zadania wykonywane na tabletach lub smartfonach, umożliwiając regularne zbieranie danych w warunkach domowych.
Innym rozwiązaniem są dane pasywne, które są zbierane w sposób ciągły, na przykład za pomocą smartwatcha noszonego przez uczestnika, rejestrującego ruch, sen czy aktywność fizyczną — bez konieczności wykonywania konkretnych zadań.

Jamie Adams oraz Lori Quinn (Columbia) współprowadzą badanie MEND-HD, którego celem jest walidacja domowych pomiarów takich parametrów jak chód, ruchy pląsawicze, codzienna aktywność fizyczna, jakość snu. W badaniu wykorzystuje się czujniki noszone na nadgarstku oraz na plecach, które uczestnicy zakładają w domu. Co istotne, MEND-HD jest badaniem w pełni zdalnym — nie wymaga żadnych wizyt w klinice, co znacznie zwiększa jego dostępność i wygodę dla pacjentów.

Dr Adams współpracuje również z firmą Biosensics w celu przetestowania rozwiązania zdalnego monitorowania o nazwie HDWear+ do monitorowania innych aspektów chodu i pląsawicy w HD. Pracują również nad pomiarem mowy HD za pomocą urządzeń audio.

Dzięki tym badaniom naukowcy mają nadzieję stworzyć mapę drogową pokazującą, jak skutecznie wykorzystywać urządzenia cyfrowe jako istotne punkty końcowe w przyszłych badaniach klinicznych nad HD. Celem jest nie tylko poprawa jakości danych, ale również zmniejszenie obciążenia dla ich uczestników.

Spostrzeżenia dotyczące badań klinicznych

Ostatnia sesja dzisiejszego dnia dotyczyła spostrzeżeń związanych z badaniami klinicznymi, koncentrując się na wyzwaniach i możliwościach związanych z projektowaniem badań, doborem pomiarów klinicznych, oraz systemem oceny stopnia zaawansowania choroby Huntingtona, HD-ISS.

Pierwszym prelegentem był Jeff Long z University of Iowa, który zaprezentował swoje badania nad związkiem pomiędzy stosowaniem leków antydopaminergicznych (ADM) a wynikami klinicznymi w HD. ADM są powszechnie stosowane w leczeniu objawów HD, takich jak mimowolne ruchy (pląsawica), depresja, psychoza. Leki te odgrywają kluczową rolę w opiece nad wieloma osobami z HD, zwłaszcza tymi, u których istnieje ryzyko samookaleczeń lub agresji wobec innych.

Jeff jest statystykiem i zagłębia się w duże zbiory danych, aby zrozumieć, czy ADM powodują szybsze zmiany w objawach klinicznych HD. W tym celu wykorzystał bazę danych Enroll-HD, analizując wskaźniki ruchu, myślenia i funkcjonowania na przestrzeni 2 lat. Chociaż nie jest to badanie farmakologiczne, może on starannie wybrać dane od osób przyjmujących i nie przyjmujących ADM, przed i po rozpoczęciu przyjmowania tych leków, aby spróbować „zasymulować” badanie na podstawie danych po ich zebraniu. Następnie używając metod matematycznych i sztucznej inteligencji, przeprowadza badania statystyczne.

Po przedstawieniu zastosowanych metod statystycznych, Jeff Long zaprezentował dane sugerujące, że różne wskaźniki funkcji poznawczych ulegają niewielkiemu pogorszeniu u osób przyjmujących leki antydopaminergiczne (ADM). Co istotne, nie zaobserwowano podobnego wpływu na objawy ruchowe. Analizując osoby stosujące leki przeciwpsychotyczne, Jeff zauważył podobną tendencję — pacjenci ci wykazywali gorsze wyniki poznawcze, natomiast objawy motoryczne pozostały bez wyraźnych zmian. Dodatkowo, Jeff zbadał wpływ różnych dawek leków i stwierdził, że pogorszenie funkcji poznawczych występowało głównie u osób przyjmujących wysokie dawki ADM.

Następnie pokazał dane z podobnej analizy, którą przeprowadził przy użyciu niektórych danych z badania PROOF-HD firmy Prilenia, sugerując, że ADM były związane z szybszą zmianą kliniczną. Prace te były częściowo wspierane przez firmę Prilenia. Istnieją dowody na to, że lek Prilenia – pridopidyna – może przynosić większe korzyści u osób, które nie przyjmują ADM. Ważne jest, aby pamiętać, że ADM pozostają kluczowym lekiem w naszym zestawie narzędzi przeciwko HD, co zauważa sam Jeff.

Jeff zaznacza, że „nie może tutaj wnioskować o związku przyczynowym” i naprawdę potrzebowalibyśmy kontrolowanych badań klinicznych, aby zrozumieć, czy ADM przyspieszają postęp HD. Tak więc, chociaż wydaje się, że istnieje związek między stosowaniem ADM a pogorszeniem niektórych objawów HD, wyniki nie są rozstrzygające.

Podczas sesji pytań i odpowiedzi pojawił się ważny komentarz dotyczący interpretacji danych Jeffa – zwrócono uwagę, że jego wyniki mogą sugerować, iż leki antydopaminergiczne (ADM) zwiększają nasilenie choroby, szczególnie w zakresie objawów poznawczych.
Jednak podkreślono, że osoby przyjmujące ADM często już zmagają się z trudnościami poznawczymi, dlatego wnioskowanie, że to leki powodują pogorszenie funkcji poznawczych, może być mylące.

W przypadku bardzo zróżnicowanej populacji pacjentów, jaką mamy w społeczności HD, przesłanie, że ADM mogą pogorszyć ich stan, może być szczególnie szkodliwe.

Nasz ostatni wykład na dziś pochodzi od Stana Lazica, który pracuje w Prioris.ai. Badał on, w jaki sposób niektóre z psychologicznych objawów HD mogą przyczynić się do oceny stopnia zaawansowania HD-ISS i co to oznacza dla prowadzonych badań jak i opieki nad pacjentem. HD-ISS to skrót od zintegrowanego systemu oceny zaawansowania choroby Huntingtona – ujednoliconego sposobu śledzenia ludzi w ich podróży z HD.
Aby odpowiedzieć na to pytanie, Stan wykorzystał dane z badania SHIELD-HD, pierwotnie rozpoczętego przez Triplet Therapeutics i przejętego przez CHDI. Podczas gdy udział w tych badaniach obserwacyjnych może być uciążliwy dla rodzin HD, dane te są bardzo dobrze wykorzystywane przez wielu badaczy!

Stan, jako doświadczony statystyk, szczegółowo przeanalizował konkretne wzorce wyłaniające się z danych dotyczących stadiów choroby, w których znajdowali się uczestnicy badań. Zwrócił uwagę, że niektóre z tych nietypowych wzorców mogą być powiązane z objawami depresji i lęku, które są często obecne w przebiegu HD. Aby zwiększyć wiarygodność swoich analiz, zadał to samo pytanie uczestnikom dwóch dużych badań: TRACK-HD i Enroll-HD, co poszerzyło pulę danych i umożliwiło dokładniejszą analizę statystyczną.

Zasadniczo, uczestnicy badania Enroll-HD i innych badań obserwacyjnych, którzy mieli zaburzenia lękowe, depresję, a także inne współwystępujące czynniki, takie jak zapalenie stawów czy uzależnienia, częściej „pomijali” określony etap w systemie HD-ISS. Oznacza to, że ich przebieg choroby był mniej przewidywalny i nie wpisywał się w typowy schemat progresji HD.
To ważna obserwacja, ponieważ istniejące skale oceny choroby, w tym HD-ISS, wciąż są rozwijane i udoskonalane. Dzięki takim analizom naukowcy mogą lepiej uwzględniać różnorodne aspekty choroby Huntingtona.

Więcej aktualizacji już wkrótce

Na tym kończą się prelekcje dnia 2! Dziś wieczorem weźmiemy udział w sesji plakatowej prezentującej badania nad HD z całego świata. Dołącz do nas jutro w Dniu 3, w którym zaprezentowane zostaną badania translacyjne, gorące tematy i kwestie istotne dla młodzieży z HD.