Publikacja wyników: badanie kliniczne próbujące opanować nadmierne przycinanie

Relacje HDBuzz dotyczące badań i działań terapeutycznych w chorobie Huntingtona (HD) coraz częściej podkreślają podejścia genetyczne do leczenia, takie jak obniżanie poziomu huntingtyny (celowanie w toksyczne białko) i niestabilność somatyczna (celowanie w ekspansję liczby CAG w genie wywołującym chorobę). Ale przez cały ten czas trwały inne działania mające na celu biologia wtórną HD – rzeczy, które dzieją się w mózgu i ciele z czasem w wyniku posiadania genu HD.

W szczególności HD może wpływać na to, jak dobrze działa układ odpornościowy w komórkach mózgowych. Niedawna publikacja przedstawia wyniki badania klinicznego prowadzonego przez Annexon Biosciences, które testowało lek ukierunkowany na układ odpornościowy (ANX005, zwany też tanruprubart) w leczeniu małej grupy dorosłych z HD, z celem skorygowania tej nierównowagi układu odpornościowego.

Annexon podzielił się tymi wynikami ze społecznością już w czerwcu 2022 roku po zakończeniu badania, a my wspomnieliśmy o ich podejściu w artykule Buzz z 2023 roku, ale mimo pozytywnych odkryć nie było zbyt dużego postępu w kierunku tanruprubartu jako możliwego leczenia HD. Niemniej jednak publikacja recenzowana przez ekspertów to ważny kamień milowy, który wymaga znacznego wysiłku i sugeruje, że HD pozostaje na radarze firmy. Porozmawiajmy o wynikach badania i o tym, dlaczego kolejne kroki czasami mogą zająć trochę czasu.

Nauka o powstrzymywaniu przycinania synaps

Działania Annexon w zakresie opracowywania nowych leków skupiły się na gałęzi układu odpornościowego, która staje się nadmiernie aktywna w HD. Wyspecjalizowane komórki wsparcia odpornościowego zwane mikroglejem stanowią około 10% ludzkiego mózgu. Ich zadaniem jest badanie uszkodzeń i infekcji, sprzątanie szczątków i koordynowanie reakcji mózgu na uraz.

Jednym z zadań mikrogleju jest „przycinanie” połączeń między neuronami. Te punkty styku, znane jako synapsy, nieustannie się zmieniają, aby dostosować się do wzrostu, doświadczenia i uczenia się, dlatego niepotrzebne lub uszkodzone połączenia muszą zostać usunięte. We wcześniejszych etapach życia, gdy mózg szybko się zmienia, jest to szczególnie aktywny proces. Tempo tego przycinania synaptycznego zwalnia wraz z wiekiem. Jednak u osób z chorobą Huntingtona mikroglejmikroglej komórki odpornościowe mózgu może stać się nadaktywny, potencjalnie eliminując użyteczne punkty styku między komórkami i zakłócając komunikację.

Mikroglejmikroglej komórki odpornościowe mózgu jest kierowany do synaps poprzez proces „oznaczania” znany jako układ dopełniacza, kluczowy element układu odpornościowego. Włącznikiem tego oznaczania jest białko C1q. Lek firmy Annexon, ANX005 (obecnie tanruprubart), zakłóca działanie C1q. Celem jest zapobieżenie nadmiernemu oznaczaniu synaps, w nadziei na powstrzymanie nadgorliwego przycinania synaptycznego. Ostatecznie, ideą jest to, że może to pomóc w zachowaniu połączeń między neuronami i promować zdrowsze sieci komunikacyjne w mózgu.

Projekt otwarty

Było to małe badanie, w którym wzięło udział zaledwie 28 osób z chorobą Huntingtona, z których wszystkie otrzymały tanruprubart. Kiedy wszyscy w badaniu klinicznym otrzymują lek, a nikt nie dostaje leczenia pozorowanego ani placeboplacebo Placebo to substancja nie zawierająca aktywnych składników. Efekt placebo to efekt psychologiczny, powoduje, że ludzie czują się lepiej, nawet jeśli biorą pigułkę, która nie działa., jest to znane jako badanie „otwarte”. Udział zależał od wieku (powyżej 18 lat), liczby CAG i specjalistycznego „wskaźnika niezależności”, który jest częścią Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Huntingtona (UHDRS). Niektórzy uczestnicy byli przedobjawowi, a niektórzy mieli wczesne objawy choroby Huntingtona.

Wszyscy odwiedzili klinikę na początku badania w celu pierwszego wlewu tanruprubartu do krwi, drugiego 5 lub 6 dni później, a następnie ponownie co 2 tygodnie przez maksymalnie 6 miesięcy. Potem wlewy zostały przerwane, ale uczestnicy mieli regularne wizyty kontrolne przez kolejne 3 miesiące, żeby kontynuować badanie bezpieczeństwa i skutków działania leku. Podczas niektórych wizyt oddawali próbki krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego albo wykonywali testy ruchu i myślenia.

Ponieważ był to pierwszy raz, kiedy tanruprubart został przetestowany u osób z HD, głównym celem badania było zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji. Każde badanie klinicznebadanie kliniczne dokładnie zaplanowane eksperymenty mające na celu ustalenie jak lek działa na ludzi musi zgłaszać, jakie skutki uboczne lub poważne zdarzenia medyczne doświadczył każdy uczestnik i czy ktokolwiek zdecydował się przerwać z tych powodów.

Oprócz bezpieczeństwa, badanie rejestrowało ilość tanruprubartu znalezioną w całym organizmie i czas jego utrzymywania się, a także sprawdzało, czy lek działa zgodnie z planem. W tym celu naukowcy mierzyli poziomy różnych białek, takich jak C1q, „włącznik” oznaczania immunologicznego, który blokuje tanruprubart, a także inne elementy mechanizmu oznaczania. Badanie mierzyło również poziomy NfL, co może być oznaką uszkodzenia neuronów.

Wszystkie te pomiary i obserwacje są szczegółowo opisane w tej nowej publikacji, więc przejdźmy do tego, co odkryli badacze.

Skutki uboczne i udane trafienie w cel

Kluczowe odkrycia były takie, że tanruprubart wydawał się być bezpieczny u osób z HD, a skutki uboczne były generalnie do opanowania. Wszyscy uczestnicy rozwinęli niewygodną lub swędzącą wysypkę po pierwszym wlewie leku. Zaproponowano im środki zapobiegające lub łagodzące wysypkę przy późniejszych zastrzykach, ale potrzebowali ich coraz mniej z czasem.

Kiedy lek wpływa na układ odpornościowy, może istnieć ryzyko wywołania objawów podobnych do autoimmunologicznych. W tym badaniu te skutki pojawiły się u kilku osób, które już miały oznaki bardzo aktywnego układu odpornościowego jeszcze przed otrzymaniem leku. Trzy osoby opuściły badanie z tego powodu, ale ich objawy ustąpiły po przerwaniu leku, co jest dobrą wiadomością.

Innym ważnym odkryciem było to, że tanruprubart robił to, do czego został zaprojektowany, obniżając poziomy C1q i innych białek zaangażowanych w tagowanie i przycinanie synaps. Teoretycznie oznacza to, że mikroglejy powinny skupić mniej energii na przycinaniu połączeń między neuronami!

Niektóre dane były mniej jasne. Biomarkerbiomarker Test dowolnego rodzaju – w tym badanie krwi, badanie myślenia i skany mózgu – który pozwoli mierzyć i prognozować przebieg choroby. Biomarkery mogą przyspieszyć badania kliniczne nowych leków i uczynić je bardziej wiarygodnymi. ogólnego zdrowia mózgu, zwany NfL, miał dość zmienne poziomy, więc ta część była trudna do interpretacji. Zazwyczaj mielibyśmy nadzieję, że poziomy NfL spadną, jeśli zdrowie mózgu się poprawia, ale nie było wyraźnego trendu sugerującego, że tak się stało.

Niektóre systemy są bardziej skłonne do przycinania

Kiedy sprytni matematycy z Annexon analizowali dane, wykonali tak zwaną analizę post hoc, czyli po fakcie. Podzielili osoby uczestniczące w badaniu na dwie grupy na podstawie tego, jak aktywne były części ich układu odpornościowego na początku badania. Zmierzyli poziomy białek układu dopełniacza i zobaczyli, że niektóre osoby już miały wyższą aktywację immunologiczną, podczas gdy inne miały mniejszą. Innymi słowy, niektóre osoby rozpoczęły badanie z bardziej nadaktywnym systemem przycinania niż inne.

Ci uczestnicy, którzy zaczęli z wyższymi poziomami aktywności dopełniacza, wydawali się mieć pewne możliwe korzyści kliniczne z tanruprubartu. Przez 9 miesięcy badania ich wyniki w testach ruchu i myślenia oraz zdolności codziennych pozostały stabilne w porównaniu z tym, co przewiduje się na podstawie badań śledzących osoby z HD w czasie. Zostało to zmierzone za pomocą wyniku kombinowanego zwanego cUHDRS i miary funkcjonowania codziennego zwanej Całkowitą Zdolnością Funkcjonalną (TFC).

Bardzo ważne jest, aby zauważyć, że wyniki te opierały się na zaledwie 12 osobach w grupie „wysokiego dopełniacza” i 11 osobach w grupie „niskiego dopełniacza”, co stanowi bardzo małą próbę. Badanie to nie miało również na celu zmierzenia, czy lek przyniósł jakiekolwiek korzyści; skupiało się na bezpieczeństwie. Jak będziemy powtarzać przy każdym ogłoszeniu danych na małą skalę, obiecujące wczesne wyniki uzasadniają ostrożny optymizm i większe badania.

Więc… gdzie jest opóźnienie?

Jak powiedzieliśmy na początku, ten artykuł jest kontynuacją wiadomości z 2022 roku. Jedno to ogłosić najważniejsze dane: wiadomość, że lek jest bezpieczny, działa zgodnie z projektem w ciele i wykazuje potencjał korzyści. Drugie to zagłębić się w szczegóły i opublikować te odkrycia w recenzowanym czasopiśmie naukowym – skoordynowany wysiłek, który czasami może trwać lata.

W rzeczywistości istnieje cała branża (znana jako komunikacja medyczna) skupiona na procesie publikacji badań klinicznych, zapewniająca, że odkrycia naukowe, szczególnie te dotyczące uczestników ludzkich, są dokładnie, dokładnie i przemyślanie raportowane. Może się to wydawać antyklimatyczne w 2026 roku, ale kiedy publikacja dochodzi do skutku, uważamy, że warto to podkreślić.

Jest wiele powodów, dla których firmy mogą zdecydować się nie skupiać swoich energii w określonym kierunku (jak HD), nawet gdy dane są obiecujące. Finansowanie i priorytety strategiczne odgrywają rolę – doprowadzenie leku od odkrycia do zatwierdzenia jest niezwykle kosztowne i czasami wymaga wsparcia większej firmy, żeby przeprowadzić większe badanie.

Nadaktywacja układu dopełniacza jest cechą innych chorób, a Annexon nadał priorytet testowaniu tanruprubartu u osób ze schorzeniami takimi jak zespół Guillaina-Barrégo, gdzie również wykazał zachęcające wyniki, więc HD może po prostu być na dalszym planie.

Niespodzianki i wnioski

Podsumowując, główne odkrycia w tym artykule – że tanruprubart wydaje się bezpieczny, działa zgodnie z projektem i wykazuje obietnicę w małej grupie osób z HD – mogą wydawać się starą wiadomością, ale ważne jest, żeby uznać publikację tych odkryć.

Jeśli masz bardzo bystre oko na wiadomości o HD (i jeśli to zauważyłeś, jesteśmy szczerze pod wrażeniem), mogłeś zauważyć coś dziwnego. W komunikacji publicznej od Annexon i w bazach danych badań klinicznych to badanie było oznaczone jako Faza 2 lub Faza 2a, podczas gdy niedawna publikacja nazywa je Fazą 1b. To nie jest inne badanie – po prostu definicje faz nie są całkowicie ustandaryzowane i mogą się trochę rozmywać w zależności od konwencji raportowania, rejestrów i publikacji. Jaka faza będzie następna, nie jest jeszcze jasne.

Wreszcie, w niedawnej korespondencji z przedstawicielami firmy, HDBuzz dowiedział się, że Annexon pozostaje zaangażowany w HD, więc mamy nadzieję usłyszeć więcej o planach dotyczących tanruprubartu w najbliższej przyszłości.

Podsumowanie

• Niedawno opublikowane badanie testowało tanruprubart (ANX005), lek, który celuje w układ odpornościowy w HD.
• Lek blokuje C1q, białko w części układu odpornościowego, znanej jako dopełniacz, które pomaga tagować synapsy do usunięcia przez komórki wsparcia.
• W chorobie Huntingtona system ten może stać się nadaktywny, prowadząc do nadmiernego „przycinania” połączeń między neuronami i zakłóconej komunikacji mózgowej.
• Badanie obejmowało 28 osób z HD i wykorzystywało projekt otwarty (wszyscy otrzymali lek). Głównym celem było przetestowanie bezpieczeństwa i zrozumienie, czy trafia w swój cel.
• Tanruprubart był generalnie bezpieczny, chociaż wszyscy uczestnicy doświadczyli wysypki po pierwszym wlewie, a kilka osób rozwinęło skutki uboczne podobne do autoimmunologicznych, które później ustąpiły.
• Lek skutecznie obniżył poziomy C1q i powiązanych białek dopełniacza, pokazując, że trafił w zamierzony cel.
• W podgrupie uczestników z nadaktywnymi systemami przycinania były oznaki stabilności klinicznej, ale liczby były bardzo małe.
• Mimo obiecujących wczesnych odkryć nie nastąpiło większe badanie HD.
• Annexon skupił się na innych chorobach (jak zespół Guillaina-Barrégo), gdzie lek również wykazał zachęcające wyniki.
• Firma mówi, że pozostaje zaangażowana w HD, ale przyszłe plany są niejasne.