Opublikowano: doustny lek branaplam obniżył huntingtynę, ale obawy dotyczące bezpieczeństwa wstrzymały rozwój

Wyniki badania klinicznego o nazwie VIBRANT-HD, badającego doustny lek mający na celu obniżenie poziomu białka huntingtyny (HTT), zostały właśnie opublikowane w Nature Medicine. Badanie to wykazało, że lek może zmniejszyć poziom HTT u osób z chorobą Huntingtona. Jednakże oznaki uszkodzenia nerwów spowodowały wcześniejsze przerwanie badania. Chociaż badanie kliniczne zakończyło się już dawno temu i nie było udane, publikacja jego wyników w recenzowanym czasopiśmie jest ważnym kamieniem milowym w badaniach nad tym lekiem. Przyjrzyjmy się, czego dowiedzieliśmy się z tej nowej publikacji.

Dlaczego obniżanie HTT ma znaczenie

Choroba Huntingtona (HD) jest spowodowana zmianą genetyczną, która prowadzi do ekspansji w genie HTT. To z kolei prowadzi do produkcji wadliwej wersji białka HTT, które również jest rozszerzone. Z czasem rozszerzone HTT uszkadza komórki mózgowe, prowadząc do objawów ruchowych, poznawczych i nastrojowych, które charakteryzują HD.

Jedną z najbardziej obiecujących strategii modyfikujących przebieg choroby Huntingtona jest obniżanie poziomu HTT. Poprzez zmniejszenie ilości rozszerzonego HTT w organizmie, naukowcy mają nadzieję spowolnić, a nawet zatrzymać postęp choroby. Testowanych jest kilka podejść, w tym antysensowne oligonukleotydy (takie jak tominersen firmy Roche i WVE-003 firmy Wave), interferencja RNA (takie jak AMT-130 firmy uniQure) oraz małe cząsteczki (takie jak votoplam firmy Novartis i SKY-0515 firmy Skyhawk). To badanie skupiało się na branaplamie, leku o małej cząsteczce, który można przyjmować doustnie.

Czym jest branaplam i jak działa?

Branaplam został pierwotnie opracowany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), genetycznej choroby dziecięcej, która również powoduje rozpad komórek nerwowych. W SMA branaplam działa poprzez zmianę sposobu przetwarzania RNA, umożliwiając komórkom wytwarzanie większej ilości białka, którego brakuje u osób z tą chorobą. RNA to cząsteczki wiadomości genetycznych w komórce, które przenoszą instrukcje dotyczące wytwarzania różnych białek.

Naukowcy odkryli, że branaplam wpływa również na przetwarzanie RNA HTT. Zamiast produkować normalną cząsteczkę wiadomości RNA HTT, lek sprzyja włączeniu „pseudoeksonu” – dodatkowego fragmentu kodu genetycznego w cząsteczce RNA HTT, który zawiera molekularne sygnały stop. Powoduje to zniszczenie RNA, zanim będzie mógł wytworzyć białko, co skutkuje niższym poziomem zarówno zwykłych, jak i rozszerzonych białek HTT.

Po tym odkryciu naukowcy z firmy Novartis uznali, że branaplam może być stosowany w leczeniu HD, a także SMA. Postanowili rozpocząć badania w tym kierunku, najpierw na zwierzętach, a następnie w badaniu klinicznym.

Co ważne, branaplam może być przyjmowany doustnie i jest w stanie rozprzestrzeniać się po całym ciele, a także docierać do mózgu, aby obniżyć poziom HTT. Był to pierwszy doustny modulator splicingu testowany u osób z HD. Od tego czasu inne firmy pracują nad rozwojem swoich doustnych leków obniżających HTT, takie jak Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics i Novartis.

Co zdaniem badaczy było potrzebne do uzyskania korzyści?

Na podstawie genetyki człowieka i badań na zwierzętach naukowcy szacują, że zmniejszenie poziomu HTT w mózgu o około 30–50% może spowolnić postęp HD, jednocześnie zachowując wystarczającą ilość normalnego HTT dla zdrowego funkcjonowania komórek.

Niższe poziomy HTT w mózgu odzwierciedlają niższe poziomy HTT w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), płynie, który obmywa mózg. Poziomy HTT można mierzyć w PMR podczas badań klinicznych za pomocą punkcji lędźwiowej, aby sprawdzić, jak dobrze działa lek. W ten sposób badacze mogli sprawdzić, czy osiągnęli 30-50% obniżenie, do którego dążyli.

Sygnały bezpieczeństwa zaobserwowane w badaniach na zwierzętach

Przed testowaniem branaplamu u ludzi z HD przeprowadzono wiele badań bezpieczeństwa na zwierzętach. Wzbudziły one pewne obawy i wykazały, że psy i naczelne (małpy) wykazywały oznaki uszkodzenia nerwów obwodowych po leczeniu wyższymi dawkami branaplamu. To uszkodzenie nerwów mierzono poprzez wzrost poziomu lekkiego łańcucha neurofilamentu (NfL), białka uwalnianego, gdy komórki nerwowe są uszkodzone.

Co ważne, wzrosty NfL występowały, zanim uszkodzenie nerwów mogło być widoczne innymi metodami, ale spadały po odstawieniu leku. Z tego powodu badanie HD obejmowało bardzo ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa, zwłaszcza poziomu NfL i funkcji nerwów.

Badanie kliniczne VIBRANT-HD

Badanie VIBRANT-HD było badaniem fazy 2b, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i efektów biologicznych branaplamu u osób z HD. Uczestnikom badania podawano branaplam lub pigułkę placebo, ale ani badacze, ani uczestnicy nie wiedzieli, kto co otrzymał.

Branaplam był przyjmowany raz w tygodniu przez uczestników badania. Pierwsza testowana dawka wynosiła 56 mg raz w tygodniu, ale planowano ją stopniowo zwiększać w miarę postępu badania, aby znaleźć najlepszą możliwą dawkę. Prowadzono intensywne monitorowanie toksyczności nerwów, a poziomy NfL były wykorzystywane jako wczesny biomarker bezpieczeństwa.

Co wydarzyło się w badaniu?

Zanim badanie zostało wstrzymane, zarejestrowano tylko 26 uczestników. Po pojawieniu się obaw dotyczących bezpieczeństwa, dawkowanie zostało najpierw wstrzymane, a następnie trwale przerwane. Organy regulacyjne i niezależne komitety monitorujące zgodziły się, że bilans korzyści i ryzyka nie był korzystny.

Aby upewnić się, że badacze wyciągnęli jak najwięcej wniosków z tego badania klinicznego, uczestnicy, którzy otrzymywali branaplam, byli obserwowani przez cały rok po zaprzestaniu leczenia, aby śledzić ich powrót do zdrowia.

Czy branaplam obniżył poziom HTT?

Tak. Pomimo wczesnego przerwania, badanie wyraźnie wykazało, że branaplam obniżył poziom HTT w mózgach uczestników badania. Poziomy rozszerzonego HTT w PMR spadły o około 25% w porównaniu z placebo po 17 tygodniach.

Odpowiadało to przewidywaniom z badań na zwierzętach i modelowania. Badania krwi również potwierdziły oczekiwane zmiany w przetwarzaniu RNA HTT. Był to ważny dowód koncepcji, który utorował drogę do kolejnych badań klinicznych: doustny lek może obniżać poziom HTT u osób z HD poprzez mechanizm, który naukowcy opracowali.

Jakie były problemy z bezpieczeństwem?

Wzrost poziomu lekkiego łańcucha neurofilamentu (NfL)

Około trzech czwartych osób przyjmujących branaplam wykazało wzrost poziomu NfL. Po 9 tygodniach poziom NfL wzrósł średnio o ponad 70%. Odwrotnie, w grupie placebo nie zaobserwowano wzrostu NfL, co sugeruje, że branaplam był przyczyną wzrostu. Dobrą wiadomością jest to, że po zaprzestaniu przyjmowania leku przez uczestników badania, poziomy NfL wróciły do normy w grupie nieotrzymującej placebo.

Oznaki neuropatii obwodowej

Większość osób przyjmujących branaplam wykazywała oznaki lub objawy sugerujące uszkodzenie nerwów obwodowych, w tym zmiany w testach przewodnictwa nerwowego; zmniejszone odruchy lub czucie podczas badania neurologicznego; lub mrowienie, drętwienie lub inne objawy związane z nerwami. Co zachęcające, objawy były częściowo lub całkowicie odwracalne u wielu uczestników po zaprzestaniu leczenia. Odpowiadało to również temu, co zaobserwowano w badaniach na zwierzętach.

Zmiany w obrazowaniu mózgu

Badania MRI wykazały tymczasowy wzrost rozmiaru komór bocznych (normalnych przestrzeni wypełnionych płynem w mózgu, służących do przechowywania i krążenia PMR) u osób przyjmujących branaplam. Efekt ten pojawił się wcześnie, był częściowo odwracalny po odstawieniu leku i nie był związany z pogorszeniem objawów ani utratą tkanki mózgowej. Podobne zmiany zaobserwowano w innych podejściach do obniżania HTT, a dokładna przyczyna pozostaje niejasna.

Dlaczego nie zastosować po prostu niższej dawki?

Naukowcy wykorzystali szczegółowe modele komputerowe, łączące dane zwierzęce i ludzkie, aby zadać ważne pytanie: czy niższa lub rzadziej podawana dawka mogłaby być bezpieczniejsza i nadal wystarczająco obniżać HTT, aby pomóc osobom z HD?

Odpowiedź brzmiała: nie. Przewidywano, że niższe dawki będą bezpieczniejsze, ale nie zmniejszą rozszerzonego HTT o około 30%, co jest uważane za niezbędne do uzyskania korzyści klinicznych. To modelowanie odegrało kluczową rolę w decyzji o zakończeniu rozwoju branaplamu dla HD.

Co to oznacza dla społeczności HD?

Chociaż rozczarowujące, to badanie dostarcza kilku ważnych lekcji:

Po pierwsze, że obniżanie HTT za pomocą leków doustnych jest możliwe. Była to pierwsza wyraźna demonstracja, że pigułka może obniżać HTT u osób z HD. Znaczące zwycięstwo, gdy alternatywami są zastrzyki do kręgosłupa i operacje mózgu!

Po drugie, przygotowało grunt pod iteracje silniejszych doustnych leków obniżających HTT, które mogą być podawane w niższych dawkach. Te modulatory splicingu drugiej generacji są obecnie w fazie badań klinicznych, rozwijane przez Skyhawk Therapeutics i Novartis.

Po trzecie, że podejście do monitorowania bezpieczeństwa zadziałało zgodnie z przeznaczeniem. Projekt badania skutecznie wykrył wczesne sygnały ostrzegawcze, zanim doszło do nieodwracalnych szkód.

Po czwarte, że NfL jest potężnym biomarkerem bezpieczeństwa, ponieważ jego poziomy wzrosły przed wyraźnym uszkodzeniem nerwów, pomagając badaczom szybko działać.

Wreszcie, że efekty pozacelowe modulatorów splicingu pozostają wyzwaniem. Problemy nerwowe obserwowane w przypadku branaplamu są uważane za wynik niezamierzonych efektów na splicing RNA, a nie samego obniżania HTT. Podkreśla to potrzebę bardziej selektywnych leków.

Podsumowanie

Branaplam wykazał, że obniżanie HTT za pomocą doustnego leku jest naukowo wykonalne, ale obawy dotyczące bezpieczeństwa, w szczególności uszkodzenia nerwów, choć odwracalne, oznaczały, że ten konkretny lek nie mógł być dalej rozwijany. Wiedza zdobyta dzięki VIBRANT-HD pomogła w projektowaniu terapii obniżających HTT, które, mamy nadzieję, okażą się bezpieczniejsze i bardziej precyzyjne. Chociaż był to rozczarowujący wynik, badania trwają, a każde badanie, udane czy nie, posuwa dziedzinę HD naprzód.

Przede wszystkim doceniamy i serdecznie dziękujemy osobom z HD oraz ich rodzinom, które wzięły udział w badaniu VIBRANT-HD. Poprzez zgłoszenie się do tego badania, uczestnicy wnieśli nieocenioną wiedzę do społeczności HD. Mimo że branaplam nie mógł być dalej rozwijany, zdobyte spostrzeżenia nie istniałyby bez ich hojności, odwagi i zaangażowania w rozwój badań dla przyszłych pokoleń.

Podsumowanie:

• Branaplam to doustny lek zaprojektowany do obniżania poziomu HTT poprzez zmianę sposobu splicingu RNA HTT, co powoduje zniszczenie wiadomości przed wytworzeniem białka.
• W badaniu klinicznym VIBRANT-HD, cotygodniowe podawanie branaplamu obniżyło poziom rozszerzonego HTT w PMR o około 25% w porównaniu z placebo.
• Jest to pierwsza wyraźna demonstracja, że doustny lek może obniżać poziom HTT u osób z HD.
• Jednak wcześnie pojawiły się obawy dotyczące bezpieczeństwa, w szczególności oznaki uszkodzenia nerwów obwodowych u wielu uczestników otrzymujących lek.
• Te sygnały bezpieczeństwa wykryto za pomocą NfL, biomarkera krwi i PMR, którego poziom wzrasta, gdy komórki nerwowe są uszkodzone.
• Większość zmian związanych z nerwami była częściowo lub całkowicie odwracalna po zaprzestaniu leczenia, ale ogólny bilans korzyści i ryzyka nie był korzystny.
• Modelowanie komputerowe wykazało, że niższe dawki branaplamu byłyby prawdopodobnie bezpieczniejsze, ale nie obniżyłyby HTT w stopniu wystarczającym do zapewnienia korzyści klinicznych.
• W rezultacie badanie zostało wcześnie przerwane, a rozwój branaplamu dla HD został zaniechany.
• Chociaż rozczarowujące, badanie pokazuje, że doustne obniżanie HTT jest możliwe i podkreśla znaczenie wczesnego, solidnego monitorowania bezpieczeństwa w badaniach HD.