Opanowanie genetycznego potknięcia może pomóc spowolnić chorobę Huntingtona

Nowa praca prowadzona przez naukowców z Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School wykorzystała CRISPR do ustalenia, które geny mogą wpływać na to, jak genetyczne powtórzenie C-A-G powodujące chorobę Huntingtona (HD) może zmieniać się w czasie. To ekscytujące badanie pomaga nam lepiej zrozumieć, jak działa HD i odkrywa potencjalne cele terapeutyczne, które mogłyby spowolnić lub zatrzymać chorobę.

Genetyczne potknięcia mogą zwiększać liczbę powtórzeń C-A-G

HD jest genetycznym zaburzeniem mózgu i każdy, kto ma HD, ma ekspansję liter DNA C-A-G w swoim genie HD, zwanym również huntingtyną lub HTT. Z czasem te powtórzenia C-A-G mogą stać się jeszcze dłuższe w niektórych typach komórek mózgu. Ten proces nazywany jest niestabilnością somatyczną lub bardziej szczegółowo ekspansją somatyczną. Ale ekspansja somatyczna nie występuje we wszystkich komórkach. To zjawisko wydaje się występować częściej w neuronach kolczystych średnich, czyli typie komórek najbardziej dotkniętych w HD.

Temat niestabilności somatycznej jest obecnie popularny w dziedzinie HD, ponieważ sugeruje się, że jest kluczowym czynnikiem choroby, który może przyspieszyć wiek, w którym po raz pierwszy pojawiają się objawy. Potwierdzają to duże badania genetyczne u osób z HD, które sugerują, że geny odpowiedzialne za korektę kodu genetycznego mogą wpływać na niestabilność somatyczną.

Miliardy fragmentów DNA: Układanka życia

Każda komórka w organizmie zawiera kompletny zestaw instrukcji DNA, które działają jak plan tworzenia wszystkiego, czego organizm potrzebuje do wzrostu, funkcjonowania i pozostania przy życiu. DNA można sobie wyobrazić jak skręconą drabinę, a jej dwie nici to boki drabiny. Szczeble drabiny są zbudowane z bloków zwanych A (adenina), T (tymina), C (cytozyna) i G (guanina). Działają one jak elementy układanki, które łączą się w bardzo określony sposób: A zawsze łączy się z T, a C zawsze z G.

DNA w każdej z naszych komórek zawiera miliardy tych liter, więc jak można sobie wyobrazić, czasami zdarzają się błędy lub niedopasowania w układance DNA, prowadzące do połączenia dwóch elementów, które nie pasują do siebie prawidłowo. Na szczęście nasze komórki mają systemy naprawcze, które działają jak mini-mistrzowie układanek, skanując te błędy, usuwając niewłaściwy element i zastępując go właściwym, tak aby układanka lub DNA znów pasowały do siebie idealnie.

Jeśli chodzi o długie powtórzenia C-A-G w genie huntingtyny, czasami dwie nici DNA mogą się przesunąć lub „poślizgnąć”. Poślizgi DNA w regionach powtórzeń C-A-G są jak zapinanie koszuli z pominięciem guzika – powodując wybrzuszenie, które zakłóca cały wzór. Dzieje się tak, ponieważ sekcje C-A-G DNA są jak identyczne elementy układanki, które mogą się ze sobą połączyć w niewłaściwy sposób.

Jeśli to się zdarzy, w jednej nici DNA może powstać pętla dodatkowych CAG. Ponieważ systemy naprawy DNA zawsze sprawdzają błędy, gdy zauważą pętlę dodatkowych CAG, próbują ją naprawić. Ale zamiast usuwać dodatkowe CAG, czasami „poprawiają” nić, dodając więcej powtórzeń, aby wszystko pasowało. Prowadzi to do ekspansji powtórzeń CAG w huntingtynie.

Mierz dwa razy, tnij raz: Używanie CRISPR do odkrywania genów odpowiedzialnych za genetyczne potknięcia

W tej pracy naukowcy użyli CRISPR do wyłączenia określonych genów w mysim modelu HD. CRISPR to potężne narzędzie, które działa jak maleńki molekularny scyzoryk szwajcarski w komórce do cięcia lub edycji dowolnego DNA, o ile w pobliżu znajduje się sygnał „naprowadzający” (lub miejsce PAM). Na szczęście te sygnały naprowadzające znajdują się prawie wszędzie w genomie, więc naukowcy znajdują fajne sposoby wykorzystania CRISPR do edycji dosłownie każdego genu w komórce!

To narzędzie jest używane do korygowania literówek w genach, w tym w genie huntingtyny w HD. Może być również używane do wyłączania określonych genów, co zmniejsza ilość wytwarzanego przez nie białka.

Naukowcy skupili się na genach zaangażowanych w systemy naprawy DNA komórki, ponieważ wcześniejsze badania sugerowały, że niektóre z tych genów odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu stabilności powtórzeń C-A-G, albo wydłużając je, albo skracając.

Użyli CRISPR do wyłączenia ponad 50 z tych genów u myszy z HD, a następnie zmierzyli wpływ na zmiany powtórzeń C-A-G w prążkowiu, części mózgu najbardziej dotkniętej w HD, a także w wątrobie.

Rozszerzanie i kurczenie: Jak geny naprawy DNA grają powtórzeniami CAG jak akordeonem

Badanie potwierdziło, że kilka genów w szlaku naprawy niedopasowań DNA, takich jak MSH2, MSH3 i MLH3, wytwarza białka, które mogą zwiększać ekspansję powtórzeń C-A-G. Gdy te geny zostały wyłączone, powstawało mniej tych białek i ekspansja znacznie zwolniła. Podkreśla to potencjał tych białek jako celów dla leków na HD.

Z drugiej strony, wyłączenie niektórych genów, takich jak FAN1 i PMS2, powodowało szybszą ekspansję powtórzeń C-A-G. Sugeruje to, że zwiększenie produkcji tych białek mogłoby pomóc spowolnić ekspansję C-A-G.

Co ciekawe, wyłączenie genów naprawy DNA miało różne efekty w zależności od tkanki. Na przykład, niektóre geny powodowały większą ekspansję powtórzeń C-A-G w wątrobie niż w prążkowiu. To pokazuje, dlaczego ważne jest badanie tych zmian w tkankach najbardziej dotkniętych chorobą.

To badanie pokazuje, jak potężny może być CRISPR w testowaniu genów wpływających na niestabilność powtórzeń C-A-G bezpośrednio w żywych zwierzętach. Pozwala naukowcom badać dziesiątki genów jednocześnie, co wcześniej nie było możliwe.

’Okiełznanie’ ekspansji C-A-G

Wyniki pomagają nam lepiej zrozumieć, co napędza HD i wskazują na nowe potencjalne cele dla leków, które mogłyby spowolnić ekspansję C-A-G i opóźnić objawy. W rzeczywistości jest wiele osób, które właśnie teraz się tym zajmują!

Rgenta Therapeutics i LoQus23 Therapeutics to dwie firmy opracowujące tabletki, które mają na celu wyłączenie produkcji białek wydłużających powtórzenia C-A-G, co mogłoby pomóc spowolnić ekspansję somatyczną w mózgu.

Inna firma, Latus Bio, planuje wykorzystać nieszkodliwe wirusy do dostarczania cząsteczek podobnych do DNA, znanych jako mikroRNA, które mogą obniżyć poziom białka zwiększającego ekspansję somatyczną.

Harness Therapeutics pracuje nad opracowaniem specjalistycznych cząsteczek DNA, znanych jako oligonukleotydy antysensowne lub ASO, które są zaprojektowane do zwiększenia produkcji FAN1, białka, które może faktycznie skracać powtórzenia C-A-G.

Te podejścia do leczenia są nadal w fazie badań, więc śledź HDBuzz, aby być na bieżąco z postępami tych programów.

Dowiedz się więcej

„Edycja genomu in vivo za pomocą CRISPR-Cas9 u myszy identyfikuje genetyczne modyfikatory niestabilności somatycznej powtórzeń CAG w chorobie Huntingtona” Otwarty dostęp.