Kongres Badań Klinicznych nad Chorobą Huntingtona 2025 – Dzień 3

Witamy ponownie w ostatnim dniu Kongresu Badań Klinicznych nad Chorobą Huntingtona (HD) w Nashville, Tennessee!

Zagadnienia translacyjne w HD

Pierwsza sesja koncentrowała się na kwestiach translacyjnych w HD – w jaki sposób docieramy z badaniami do osób, które najbardziej ich potrzebują, czyli rodzin chorych na HD. Dr Sarah Tabrizi z UCL otworzyła sesję wprowadzeniem omawiającym kwestie translacyjne w HD. Nauka translacyjna łączy odkrycia laboratoryjne z kliniką, mając na celu szybszy wpływ wyników badań na życie pacjentów. Zaczęła od podkreślenia niektórych wyzwań związanych z przekładaniem badań na klinikę. Chodzi o znalezienie dobrych biomarkerów, stworzenie skal do oceny stadiów choroby, zastosowanie technologii obrazowania, odpowiedzialne testowanie nowych metod leczenia i opracowanie różnych modeli do testowania potencjalnych leków.

Na tym spotkaniu usłyszeliśmy od kilku osób o HD-ISS (zintegrowanym systemie oceny zaawansowania choroby). Sarah podzieliła się informacją, że duży, współpracujący ze sobą zespół pracuje nad udoskonaleniem tego systemu skalowania, aby lepiej uchwycić postęp HD. System skalowania, który dokładnie rejestruje postęp HD, pomoże w doborze uczestników do badań klinicznych, pozwalając badaczom lepiej zrozumieć, które grupy osób mogą odnieść największe korzyści z potencjalnych terapii.

Sarah wskazała kilka biomarkerów, które ludzie wykorzystują do śledzenia postępów HD: NfL, HTT z płynu mózgowo-rdzeniowego i mniej znane biomarkery, takie jak proenkefalina. Przedstawiła również ogólny zarys innego tematu, którym zajmiemy się podczas tej sesji – przenoszenia potencjalnych terapii z „myszy na ludzi”. Upewnienie się, że leki działają po wyjściu ze zwierzęcych modeli HD ma kluczowe znaczenie dla rozwoju terapii.

Następny był dr Sam Frank, klinicysta z Harvardu. Jego wystąpienie szczegółowo opisywało, w jaki sposób system HD-ISS – opracowany wyłącznie do celów badawczych – może pewnego dnia kierować opieką nad pacjentami, od wczesnego wykrywania po decyzje kliniczne. Pytanie, w jaki sposób HD-ISS powinien być używany, pojawia się często w rodzinach HD i wśród klinicystów.

Sam mówił o tym, jak pacjenci często pytają go, w jakim stadium choroby się znajdują, mając nadzieję, że ta informacja pomoże im określić, jak postrzegać własną HD. Czy powinni poddać się rezonansowi magnetycznemu? Czy mogą uczestniczyć w badaniach? Ile czasu może upłynąć, zanim przestaną pracować, prowadzić samochód, chodzić lub potrzebować całodobowej opieki? Są to trudne pytania i Sam wierzy, że ISS może pomóc w znalezieniu na nie odpowiedzi.

Sam podkreślił różnice między systemami oceny stopnia zaawansowania choroby a skalami oceny i powiedział, że nie ma jeszcze wystarczających danych klinicznych, aby używać HD-ISS w klinice, nadal uważając go za narzędzie badawcze. Zaznacza, że pacjenci z HD, z którymi się spotyka, są dość bystrzy i wiedzą czym jest HD-ISS. Podkreśla, że HD-ISS jest przeznaczony do badań – zbliżamy się do zastosowania klinicznego, ale jeszcze nie do końca.

Sam podkreślił, że HD-ISS odgrywa rolę w kryteriach włączenia, co z kolei ma wpływ na to, kto będzie miał dostęp do leku i jak firmy ubezpieczeniowe mogą radzić sobie z refundacją. Oznacza to również, że firmy mogą zacząć kierować leki do osób na wcześniejszych etapach choroby dzięki tak szczegółowemu zrozumieniu HD.

Jak więc Sam odpowiedział na pytanie, gdy jego pacjenci pytali go, na jakim są etapie? Woli spojrzeć na ich całkowitą sprawność funkcjonalną (TFC) zamiast na HD-ISS, aby pomóc im zrozumieć ich postęp i trajektorię. Stara się również zrozumieć, dlaczego chcą wiedzieć. Czy chcą uczestniczyć w badaniach? A może zamierzają przeszukać internet i wpaść w króliczą norę literatury naukowej?

Ostrzegł obecnych na sali lekarzy, aby uważali na swój język w klinice, aby uniknąć sytuacji, w której ludzie czują się wykluczeni podczas omawiania badań klinicznych. Jest to szczególnie ważne w przypadku HD-ISS, ponieważ jest to obecnie narzędzie badawcze, a nie klasyfikacja kliniczna HD. Następnie omówił niektóre z ograniczeń HD-ISS, z których jednym jest to, że większość osób z HD jest pod opieką lekarzy, którzy nie są zaznajomieni z HD. Sam zakończył stwierdzeniem, że HD-ISS jest obecnie krytycznym narzędziem badawczym, ale ostrzegł lekarzy, którzy nie są specjalistami HD, przed używaniem go w klinice.

Następnym mówcą był dr Joel Braunstein z C2N Diagnostics. Joel zaczął od podzielenia się informacjami na temat C2N Diagnostics. Jest to kliniczne laboratorium diagnostyczne, co oznacza, że analizuje próbki biologiczne od firm próbujących zrozumieć, jak mogą działać ich leki, oraz z płynów biologicznych pacjentów. Wczesne badania, które zapoczątkowały działalność C2N, polegały na wstrzykiwaniu ludziom cząsteczki znacznika w celu dogłębnego zbadania nowo powstałych białek z płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Pozwoliło im to lepiej zrozumieć powstawanie i „żywotność” białek chorobowych.

Joel podzielił się, że ekonomia odgrywa coraz większą rolę w określaniu, czy technologie i metody leczenia będą się rozwijać, podkreślając potrzebę posiadania rozsądnego punktu cenowego i współpracy z „płatnikami”, tj. firmami ubezpieczeniowymi. Podzielił się, że kilka tygodni temu złożyli wniosek do FDA o badanie krwi w celu pomiaru białek wykrywających chorobę Alzheimera. Aby to osiągnąć, pokonali „wiele pierwszych kroków”, a proces ten trwał 7 lat. Bycie pierwszym na rynku nowej technologii jest ekscytujące, ale wymaga przebicia się przez wiele szklanych sufitów. Zazwyczaj toruje to drogę i ułatwia innym pójście w ich ślady.

Joel omówił pewne podobieństwa między AD i HD – uzyskanie dokładnej diagnozy może zająć miesiące lub lata. 85% diagnoz demencji stawianych jest w środowisku podstawowej opieki zdrowotnej, a nie u neurologa, a oddzielenie objawów od podstawowych zmian biologicznych może być trudne.

Korzyści kliniczne są największe, gdy choroby takie jak AD są leczone wcześnie i przez specjalistów. Okno to zamyka się, gdy czas do właściwej diagnozy jest opóźniony, co może się zdarzyć, gdy ludzie są początkowo widziani i badani przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, a nie neurologa. Posiadanie dokładnych i szybkich testów diagnostycznych może drastycznie przyspieszyć ten proces. Test krwi na AD opracowany przez C2N Diagnostics jest w 90% czuły i w 90% dokładny, co oznacza, że odsetek wyników fałszywie ujemnych jest niski, a wyniki testu są z dużym prawdopodobieństwem prawidłowe.

W Stanach Zjednoczonych jest około 7 milionów osób z demencją i kolejne 13 milionów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Jeśli są w stanie zidentyfikować osoby z wczesnymi patologicznymi cechami choroby, można podjąć kroki wczesnej interwencji, aby zapewnić najwyższy poziom opieki.

Następnie Joel zajął się niektórymi szczegółami badania krwi, w tym tym, że ocenia dwa białka , które sugerują, że ktoś może mieć cechy patologii mózgu związane z AD. C2N zapytał klinicystów, jak wpłynęło to na ich diagnozę AD, i wzrosła ona z około 62-71% do 90% dokładności. Jak najszybsze postawienie diagnozy osobom z wczesnymi objawami HD jest ważne dla zapewnienia im najlepszego poziomu opieki. Dziedzina AD pracuje obecnie nad systemami oceny zaawansowania choroby, podobnymi do tych stosowanych w onkologii, w taki sam sposób, w jaki dziedzina HD pracuje nad HD-ISS.

Spojrzenie na to, co dzieje się w innych chorobach mózgu może pomóc nam rozwinąć nasze myślenie o HD. Podczas gdy mamy badanie krwi na obecność genu sprawczego, można by sobie wyobrazić badanie panelu krwi, które pomogłoby nam lepiej zrozumieć etapy, progresję i rozwój leków na HD – powód, dla którego dokładne i wiarygodne biomarkery są tak ważne.

Ostatnim prelegentem tej sesji był dr Dirk Keene z Uniwersytetu Waszyngtońskiego, który przedstawił potrzeby neuropatologii w HD. Badania na ludziach są niezbędne do zrozumienia, co napędza utratę neuronów w HD i jak możemy ją powstrzymać. Dirk jest neuropatologiem, a więc super maniakiem mózgu, który bada jak choroby wpływają na strukturę ludzkich mózgów. Na wstępie pokazuje ogromną różnicę w wielkości między mózgiem ludzkim a mózgiem myszy. Podczas gdy myszy mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia ścieżek biologicznych i mechanizmów działania leków, aby naprawdę zrozumieć jakąkolwiek ludzką chorobę, musimy przyjrzeć się ludzkim mózgom.

Około 10 lat temu nowa technologia umożliwiła naukowcom takim jak Dirk badanie profili genetycznych w mózgu na poziomie pojedynczej komórki. Ta ogromna biblioteka informacji pozwala naukowcom tworzyć skomplikowane mapy ludzkiego mózgu, aby zrozumieć, jak jest zbudowany i jak działa. Aby zastosować tę technologię do ludzkich mózgów, Dirk i jego zespół musieli przemyśleć sposób ich gromadzenia i przechowywania. Jeśli kiedykolwiek brałeś udział w zajęciach z anatomii, możesz pamiętać nieprzyjemny zapach tkanki konserwowanej formaldehydem, który nie jest kompatybilny z tymi technikami pojedynczych komórek.

Tak więc przez ostatnie 8 lat „modernizowali neuropatologię”, aby była kompatybilna z nowymi technikami, takimi jak analizy pojedynczych komórek. To znacznie rozszerza zakres wiedzy o ludzkim mózgu. Dzięki tym danym budują „atlas ludzkich komórek mózgowych”, który daje naukowcom ramy do badania ludzkiego mózgu w zdrowiu i chorobie na poziomie genów, białek i komórek.

Obecnie zespół Dirka stosuje to podejście do choroby Alzheimera. Pracują nad analizą patologii mózgu w całym spektrum choroby, od najwcześniejszych zmian do późnego stadium. Podczas gdy Dirk i jego zespół koncentrują się obecnie na chorobie Alzheimera, ten rodzaj dogłębnej analizy jest czymś, nad czym ludzie pracują, aby zastosować go również w HD.

Dawstwo mózgu jest naprawdę najbardziej hojnym darem, jaki rodzina HD może ofiarować nauce. Chociaż jest to bardzo osobista decyzja, jeśli jesteś zainteresowany, możesz dowiedzieć się więcej w naszym poprzednim artykule na ten temat. Allen Institute for Brain Science, który stworzył atlas mózgu dla AD, wkrótce uruchomi Human Brain Accelerator Initiative, który pomoże zastosować nowe technologie do badania ludzkiej tkanki mózgowej. Ta inicjatywa dla HD będzie nosić nazwę HD-BRIDGE – Brain Resource Initiative for Discovery and Global Engagement. Da to każdej rodzinie HD możliwość oddania swojego mózgu na potrzeby tej inicjatywy w dowolnym banku mózgu.

Dirk zakończył dziękując dawcom mózgu i ich rodzinom, mówiąc, że każda darowizna jest prawdziwym darem, który stara się uhonorować, ucząc się jak najwięcej o tym mózgu, aby wszyscy naukowcy mogli pogłębiać wiedzę o chorobie. Jest to sentyment, który chcemy powtórzyć wszystkim rodzinom HD, które oddają mózgi, tkanki i komórki oraz uczestniczą w badaniach obserwacyjnych i klinicznych. Ogromne postępy, które poczyniliśmy, szczególnie w tym roku, zawdzięczamy Wam. Dziękujemy!

Nauka dla lekarzy: Gorące tematy, które są ważne do przekazania w klinice

Dr Davina Hensman-Moss z UCL była pierwszą prelegentką w tej sesji. Zaczęła od omówienia podstaw niestabilności somatycznej, z którymi czytelnicy HDBuzz będą zaznajomieni – powtórzenia CAG powyżej 40 powodują chorobę, te między 27 a 35 są szarą strefą, a te poniżej 27 nie są związane z chorobą. HD jest tylko jedną z wielu chorób spowodowanych powtarzającym się rozszerzeniem kodu genetycznego. Łącznie ta rodzina chorób ma głównie podłoże neurologiczne i dotyka około 1 na 3000 osób na całym świecie.

Podczas gdy każda komórka w naszym ciele ma ogólnie taką samą informację genetyczną, istnieją niewielkie różnice, takie jak liczba powtórzeń CAG. U osoby z HD jej krwinka może mieć 42 powtórzenia, ale niektóre komórki w mózgu mogą mieć ich znacznie więcej. Liczby te mogą zmieniać się jeszcze bardziej wraz z wiekiem. Biologiczne zjawisko zwiększania się liczby powtórzeń CAG w genie HTT u osób z HD znane jest jako niestabilność somatyczna.

Davina podzieliła się najnowszym modelem, zgodnie z którym patologia HD może być procesem dwuczęściowym: ekspansja somatyczna w komórkach mózgu wpływa na to, jak szybko zaczyna się choroba, a następnie białko HTT wytwarzane z genu z ekspansją CAG napędza toksyczność choroby w tych komórkach. Ekspansja powtórzeń CAG nie zachodzi we wszystkich dotkniętych komórkach w tym samym czasie, ale w każdej komórce na własnej osi czasu. Oznacza to, że dotknięte komórki nie są tracone wszystkie naraz, ale raczej następuje powolna utrata każdej komórki, gdy osiąga ona próg toksyczności.

Istnieją również warianty genetyczne, które wpływają na początek i postęp HD, które zostały odkryte w dużym badaniu genetycznym o nazwie GeM-HD, w którym zebrano i przeanalizowano informacje genetyczne od ponad 16 000 osób z HD. Co ciekawe, wiele genów, które modyfikują czas pojawienia się objawów HD, jest zaangażowanych w naprawę DNA. Jest to ten sam proces, który kontroluje niestabilność somatyczną. Oznacza to, że te same warianty genetyczne, które mogą kontrolować pojawienie się objawów HD, kontrolują również ekspansję powtórzeń CAG, które wydają się być motorem toksyczności i śmierci komórek. Sugeruje to, że jeśli uda nam się wykorzystać te modyfikatory, możemy być w stanie kontrolować początek objawów HD.

Kiedy dochodzi do ekspansji powtórzeń CAG, DNA musi przybrać strukturę pętli. Zrozumienie tej struktury i struktury białek zaangażowanych w proces naprawy i ekspansji DNA może również prowadzić do możliwości terapeutycznych w celu kontrolowania tych ekspansji. Dysponując listą potencjalnych modyfikatorów z badania GeM-HD, naukowcy mają za zadanie zdecydować, które z nich będą najlepszym celem.

Geny naprawy DNA odgrywają wiele ról w zdrowiu i chorobie, a w szczególności majstrowanie przy nich może prowadzić do raka, więc musimy być ostrożni. Kilka genów zidentyfikowanych jako modyfikatory HD może również przyczyniać się do rodzaju raka zwanego zespołem Lyncha, który powoduje wzrost wielu guzów nowotworowych u osób, które mają zmiany w niektórych genach naprawy DNA. Niemniej jednak, naukowcy pracujący nad bezpiecznym celowaniem w genetyczne modyfikatory HD wykazali zachęcające wyniki u myszy, gdy obniżyli geny naprawy DNA MSH3 i PMS1. Nauczyliśmy się z badań na myszach z HD, że celowanie w te geny może pomóc nam kontrolować niestabilność somatyczną, ale istnieje tzw. „kluczowy punkt”, w którym musimy zacząć leczyć, zanim zostanie przekroczony próg toksyczności.

Po tym, jak dowiemy się, na jakie geny należy ukierunkować terapię, Davina sugeruje, że kolejnym ważnym pytaniem jest to, kiedy powinniśmy rozpocząć leczenie. Prowadzone przez dr Sarah Tabrizi badanie HD-YAS (Young Adult Study) wygenerowało dane na temat wczesnego pojawienia się objawów, dając naukowcom harmonogram, kiedy należy leczyć przed wystąpieniem choroby. Davina zakończyła dziękując wszystkim osobom, które uczestniczyły w badaniach, które przyczyniły się do poszerzenia wiedzy na temat genetycznych modyfikatorów niestabilności somatycznej. Bez partnerstwa społeczności HD między badaczami i rodzinami, nie wiedzielibyśmy o odkryciach, którymi podzieliła się dziś Davina.

Następny był dr David Howland z CHDI. David rozpoczął od „sprawdzenia nomenklatury”, aby upewnić się, że wszyscy są na tej samej stronie, jeśli chodzi o różne formy białka HTT. Podczas gdy często mówimy o nierozszerzonym i rozszerzonym HTT, istnieją różne formy i fragmenty rozszerzonego HTT, które przyczyniają się do choroby. Jedną z form jest fragment rozszerzonego HTT zwany HTT1a. Jest to toksyczny fragment białka HTT utworzony z pierwszego fragmentu rozszerzonego kodu genetycznego HTT, który obejmuje rozszerzony region CAG genu.

Ten toksyczny fragment HTT1a jest tworzony w procesie biologicznym zwanym „splicingiem” – można o tym myśleć podobnie do tego, jak rolki filmowe mogą być cięte i łączone w celu zmiany scen, ostatecznie składając razem produkt końcowy. Kiedy komórka to robi, łączy resztę produktu HTT. Z tego samego genu może powstać wiele różnych rodzajów fragmentów HTT i nie wiadomo, które fragmenty białka faktycznie powodują toksyczność w komórkach.

Fragment HTT1a jest bardzo podatny na tworzenie lepkich grudek białka. Myszy zaprojektowane do produkcji tylko tego fragmentu wykazują oznaki i objawy przypominające HD, co sugeruje, że właśnie ten fragment może powodować chorobę. David uważa, że sam fragment HTT1a działa jako czynnik napędzający patologię HD. Obecne dane wydają się sugerować, że HTT1a jest kluczem do toksyczności. Wciąż jednak istnieją pytania dotyczące tego, ile tego fragmentu jest potrzebne do wywołania choroby, a także ograniczenia dotyczące sposobu pomiaru HTT1a.

Ponieważ jest to część większego białka, do pomiaru poziomu HTT1a potrzebne są specjalne narzędzia. David i zespół z CHDI opracowali narzędzie do wizualizacji białka, zwane przeciwciałem, które jest ukierunkowane na region w HTT1a. Przeciwciało to już pomaga naukowcom badać poziom HTT1a w próbkach tkanek osób cierpiących na HD. Do tej pory odkryli, że HTT1a pojawia się w skupiskach białek i wydaje się być rzadsza u osób z HD w porównaniu do myszy modelujących chorobę.

Tego typu dane pomogą odpowiedzieć na pytania dotyczące wpływu HTT1a na patologię HD. Chociaż naukowcy nadal nie mogą mierzyć poziomu fragmentu HTT1a u ludzi za życia, jest to coś, nad czym pracują. Naukowcy zastanawiają się (jak dotąd tylko na myszach), czy obniżenie poziomu fragmentu HTT1a może przynieść korzyści terapeutyczne. U myszy z długimi powtórzeniami CAG, które nie mogą wytwarzać HTT1a, występuje mniej grudek białka, niższy poziom NfL i bardziej regulowana sygnalizacja komórkowa.

Niektóre z zastrzeżeń dotyczących tej pracy wiążą się z faktem, że myszy, których używamy do modelowania HD, mają bardzo duże długości powtórzeń CAG, zaczynające się od 190 CAG. Pomaga to naukowcom szybciej uzyskać odpowiedzi, ale może nie odzwierciedlać dokładnie tego, co widzimy w ludzkiej chorobie. Dlatego tak ważne jest, aby pracować z narzędziami, które dokładnie odzwierciedlają ludzki stan: komórkami pochodzącymi od ludzi, pośmiertnymi tkankami ludzkimi, a ostatecznie ludźmi żyjącymi z HD.

David zakończył, dzieląc się swoją perspektywą, że obniżenie HTT1a i pełna długość rozszerzonej HTT są pożądanymi ścieżkami w kierunku leczenia, ale wciąż nie mamy rozstrzygających dowodów. Ma on nadzieję, że przyszłość terapii może obejmować połączenie leczenia mHTT i niestabilności somatycznej.

Wnikliwe obserwacje dotyczące HD w mijającym roku : Pojawiające się dowody na korzyści z obniżenia HTT1a

Program popołudniowy rozpoczął dr Jeff Carroll, emerytowany redaktor HDBuzz i badacz HD. Jeff jest osobiście i zawodowo zainteresowany HD; pochodzi z rodziny HD. Jego pierwsza publikacja ukazała się w 2011 roku, a dziś jego laboratorium zajmuje się badaniami nad HD. Jego pierwotne pytanie brzmiało, czy celowanie tylko w rozszerzoną kopię HTT („selektywne obniżanie alleli”) jest lepszą strategią niż obniżanie wszystkich form huntingtyny, zarówno toksycznych, jak i zdrowych.

Jeff pracuje z typem myszy HD, u których może badać różne długości powtórzeń CAG poprzez wstawienie części ludzkiego kodu genetycznego. Przypomina nam, że myszy z długimi powtórzeniami są doskonałym narzędziem do zrozumienia związków między biologią a objawami, co jest znacznie trudniejsze u ludzi. Jego laboratorium współpracowało z Wave Life Sciences w celu opracowania narzędzia genetycznego, zwanego ASO (antysensowny oligonukleotyd), które jest ukierunkowane na wszystkie formy HTT (znane jako panASO) lub tylko na HTT (mHTT). Leczenie myszy z HD za pomocą tego ostatniego eliminuje agregaty HTT, które są normalnie widoczne w tych modelach.

Jeff szczegółowo opisał pracę zespołu Gilla Batesa, o której słyszeliśmy podczas ostatniej sesji, pokazując, że splicing tworzy toksyczny fragment Htt1a, a także przypomniał nam o pracy laboratorium Steve’a McCarrolla pokazującej, że istnieje proponowany próg powtórzeń CAG (150), który staje się toksyczny. Leczenie ASO, które specyficznie celuje w rozszerzone HTT, wyeliminowało toksyczny fragment Htt1a i odwróciło wiele zmian genetycznych występujących u tych myszy, podczas gdy panASO nie miało tych korzystnych efektów. Jeff podsumowuje swoją pracę nad ASO, przypominając nam, że sposób, w jaki podchodzi się do obniżania HTT, może mieć duże znaczenie pod względem skuteczności (przynajmniej u myszy).

Jeff uważa, że ważne będzie rozważenie, w jaki sposób i czy różne strategie obniżania HTT są ukierunkowane na HTT na różne sposoby. Na przykład, czy są one ukierunkowane na początek genu, w którym występują powtórzenia CAG i/lub wspierający kod genetyczny wokół niego. Może to mieć wpływ na obecnie trwające badania kliniczne, które Jeff dzieli na dwie grupy w zależności od tego, w jaki sposób celują w gen HD.

Młodzi ludzie i choroba Huntingtona

Dr Erin Furr Stimming z UTHealth Houston Neurosciences przedstawiła kolejną sesję poświęconą młodym ludziom i HD. Była to ważna dyskusja na temat młodzieży, rozwoju i integracji.

Jako pierwszy głos zabrał dr Bruce Compas, psycholog z Uniwersytetu Vanderbilt. Zaczął od zauważenia, że przechodzimy od mówienia o genetyce i biologii do objawów i zachowania. Jego praca koncentruje się na kilku pytaniach dotyczących wpływu rozszerzonego HTT na rozwijający się mózg, a jednym z przykładów są objawy poznawcze.

Istnieją różne szkoły myślenia na temat tego, w jaki sposób objawy poznawcze pojawiły się w badaniach nad HD. Jedna z teorii mówi, że problemy poznawcze pojawiają się wraz z objawami ruchowymi. Inna utrzymuje, że powtórzenia CAG w rzeczywistości zapewniają początkową korzyść dla funkcji poznawczych we wczesnym okresie życia, przed pogorszeniem się HD. Trzecia teoria mówi, że zaburzenia myślenia pojawiają się wcześnie, a niektóre z nich są widoczne w okresie dojrzewania. Bruce przedstawia dowody z różnych obszarów badań nad HD dla każdej z tych koncepcji. Wszystkie mają różne rodzaje testów i podejścia.

Kiedy teorie są tak sprzeczne, ważne jest, aby zrozumieć przyczyny leżące u ich podstaw. Bruce interesuje się wpływem rozszerzonego HTT na rozwijający się mózg, kierując się tym, co wiemy o rozwoju mózgu w obecności i przy braku ekspansji genu HD. Dokonał przeglądu tego, co wiemy o wieku rozwojowym, w którym różne regiony mózgu, cechy i sieci dojrzewają do napędzania różnych funkcji, z których niektóre pojawiają się dopiero po 25 roku życia.

„Funkcja wykonawcza” opisuje sposób, w jaki ludzie zwracają uwagę na informacje, rozwiązują problemy i pozostają na zadaniu. Zespół Bruce’a bada różne aspekty funkcji wykonawczych i sposób, w jaki stają się one upośledzone w HD. Jeden z projektów bada jak długość powtórzeń CAG wpływa na progresję funkcji poznawczych. Inny bada jak stres i stany zapalne wpływają na zdolności poznawcze. Trzeci bada jak więzi społeczne wpływają na funkcje poznawcze. Wszystkie te projekty obejmują ocenę osób z HD przy użyciu różnych testów rozumowania i rozwiązywania problemów, od pamięci roboczej po dopasowywanie symboli. On i inni odkryli silny związek między zdolnościami rozumowania a zdolnościami radzenia sobie.

Jednym z praktycznych wniosków jest to, że rozwój mózgu odbywa się na unikalnych trajektoriach, ale wsparcie społeczne i leczenie indywidualnych objawów może mieć głęboki wpływ na zdolność osoby do rozumowania, a w konsekwencji do radzenia sobie ze zmianami związanymi z HD, szczególnie w przypadku młodzieży z rodzin HD.

Następnie wysłuchaliśmy Cristiny Sampaio z CHDI, która przedstawiła przegląd kryteriów włączania i wykluczania w badaniach klinicznych HD oraz jak najlepiej dążyć do równowagi i sprawiedliwości. Badania integracyjne zapewniają, że terapie odzwierciedlają różnorodność społeczności HD i szybciej przechodzą do zatwierdzenia.

Ponieważ HD jest zwykle chorobą dorosłych, kryteria włączenia koncentrują się na dorosłych. Gdy lek okaże się skuteczny, kryteria włączenia są zwykle rozszerzane, aby objąć bardziej wrażliwe lub wymagające większych zasobów populacje, w tym osoby młodsze i pacjentów pediatrycznych. Cristina wyjaśniła różnicę między przypadkami, które są uważane za młodzieńcze, dorosłe lub o późnym początku HD. Osoby, które doświadczają objawów w wieku poniżej 20 lat, są uważane za młodzieńcze HD, podczas gdy osoby, u których objawy wystąpiły w wieku powyżej 60 lat, są uważane za osoby z późnym początkiem HD.

Do niedawna większość badań klinicznych HD ustalała kryteria włączenia w wieku 18 lat. Wynikało to z faktu, że były one mniej złożone i zazwyczaj miały na celu poprawę konkretnych objawów, takich jak pląsawica. Z tego powodu tempo progresji choroby było mniej istotne, więc dolną granicę ustalano na poziomie wieku wyrażenia zgody. Od niedawna badania mają na celu modyfikację choroby i zaktualizowały dolną granicę wieku do 25 lat. Wynika to z faktu, że tempo progresji choroby jest bardzo istotne w tym kontekście. Ponieważ u osób z HD o początku w wieku dorosłym i młodzieńczym choroba postępuje inaczej, limity te pomagają wzmocnić punkty końcowe badań.

Cristina zwróciła uwagę, że istnieje wiele innych kryteriów włączenia do badań klinicznych poza wiekiem, takich jak stadium choroby. Podkreśliła również, że jeśli istnieje specyficzny mechanizm biologiczny występujący tylko u młodzieży z młodzieńczym początkiem choroby, kryteria włączenia powinny odzwierciedlać pytanie, które badanie próbuje przetestować. Powtórzyła, że minimalny wiek jest zwykle ustalany na 25 lat, aby wykluczyć przypadki HD o młodzieńczym początku, ponieważ te wczesne badania nad terapiami genetycznymi modyfikującymi chorobę mają na celu przetestowanie pytań dotyczących dorosłej wersji HD tak bezpiecznie i skutecznie, jak to tylko możliwe.

Podkreśliła również różnice regulacyjne między Stanami Zjednoczonymi, gdzie FDA zatwierdza leki, a Europą, gdzie EMA zatwierdza leki. EMA wymaga protokołu pediatrycznego dla wszelkich badań, które będą obejmować młodsze osoby, podczas gdy amerykańska FDA tego nie robi. Istnieją więc różne czynniki praktyczne, etyczne, regulacyjne i biologiczne, które kierują wyborem kryteriów włączenia i wykluczenia z badań klinicznych.

Ostatecznym celem badań klinicznych jest skuteczne i wydajne sprawdzenie, czy lek będzie działał w populacji ludzi. Rozpoczęcie badań od bardziej jednorodnej grupy uczestników przyspieszy uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy dany lek zadziała. Każdy lek, który okaże się skuteczny w jednej grupie osób z HD, może być następnie testowany szerzej, aby sprawdzić, czy działa w większych grupach osób dotkniętych chorobą, w tym u osób młodszych, osób z młodzieńczą HD i osób, u których choroba postępuje w późniejszych stadiach.

Kolejnym prelegentem była dr Martha Nance z Hennepin HealthCare HD Clinic w Minnesocie. Jej wystąpienie dotyczyło leczenia osób z młodzieńczą postacią HD, tego jak wygląda opieka dzisiaj i gdzie nauka może pomóc jutro. Przypomniała nam, że HD jest chorobą rodzinną i nawiązała do historii badaczki i członkini rodziny dr Nancy Wexler, która zainicjowała prace w Wenezueli, które doprowadziły do odkrycia genu HD, a także o tym, jak wielu badaczy na tej sali zostało przeszkolonych przez tych, którzy kierowali tym projektem.

Martha spędziła swoją karierę w Minnesocie, gdzie studiowała dziedziczenie HD przez pokolenia rodzin, budując drzewa genealogiczne znane jako „rodowody”. Nauczyła się wiele o znaczeniu i strukturze rodzin oraz o tym, jak ludzka złożoność kurczy się do koła lub kwadratu na diagramie. Podkreśla, że wszyscy badacze i klinicyści na tej sali są częścią rodziny HD, ponieważ wszyscy jesteśmy w jakiś sposób dotknięci HD i przypomina nam, że naszym obowiązkiem jest płodne przekazywanie wiedzy naszemu „profesjonalnemu potomstwu!”.

W związku z brakiem możliwości leczenia, Martha podkreśliła, że każdy specjalista HD lub członek zespołu klinicznego HD ma szansę dać swoim stażystom solidne podstawy, na których mogą się oprzeć i zmienić życie rodzin.

Następnie Martha przedstawiła wyniki swoich badań nad dziećmi z HD. Zauważyła, że istniały dowody na niestabilność somatyczną u bardzo młodych pacjentów z młodzieńczym początkiem HD (JoHD), na długo zanim stała się ona celem terapeutycznym. Uważa, że dziedzina ta nie poświęciła wystarczająco dużo uwagi JoHD u ludzi.

Martha przypomniała nam również, że istnieje siła w partnerstwie między badaczami klinicznymi, którzy mogą łączyć swoje ludzkie dane i doświadczenie, aby lepiej zrozumieć różne aspekty HD i to, co jest najbardziej powszechne i znaczące dla rodzin. Podkreśliła, że lekarze powinni rozmawiać z rodzicami o objawach, których doświadczają ich dzieci, a nie tylko zakładać, że wiedzą, jakie objawy mogą wystąpić z powodu tego, co przeczytali w książce.

Martha podzieliła się z klinicystami kilkoma praktycznymi rzeczami, których nauczyła się przez lata: Nie odmawiaj przyjmowania dzieci z HD tylko dlatego, że jesteś „dorosłym neurologiem”. Dostęp do szkół i zasobów społeczności. Rozszerz swoją praktykę poza leki. Podkreśliła, jak ważne jest wsparcie i uczenie się od rodziców, którzy mają ogromne doświadczenie z HD i ich dziećmi. A także świętowanie każdego dnia i pomaganie pacjentom w dobrej zabawie pomimo ogromnych wyzwań, przed którymi stoją ich rodziny.

Martha zwróciła uwagę na dr Ignacio Muñoz-Sanjuána, który kieruje Factor-H oraz dziennikarza/adwokata Charlesa Sabine’a OBE, który zorganizował spotkanie wenezuelskich członków społeczności HD z papieżem w 2017 roku – obejrzyj film dokumentalny „Dancing At the Vatican” z 2020 roku. Wykorzystuje również swoją platformę, aby podkreślić, że dzieci z JoHD mogą mieć ogromny wpływ, od rzecznictwa po badania. W emocjonalnym zakończeniu zachęciła nas wszystkich do uczenia się od młodzieży i profesjonalnego potomstwa, któremu twierdzimy, że służymy!

Sesje plakatowe z abstraktami

W ostatniej sesji konferencji wysłuchaliśmy krótkich prelekcji, które zostały wybrane spośród nadesłanych plakatów.

Dr Blair Leavitt z Incisive Genetics przedstawił opracowaną przez firmę terapię genową obniżającą poziom HTT, która jest selektywna pod względem alleli, co oznacza, że jest ukierunkowana wyłącznie na rozszerzony gen HTT. Ich technologia wykorzystuje CRISPR do wykonywania cięć, które prowadzą do obniżenia poziomu HTT. Blair przypomniał, że CRISPR to narzędzie wykorzystujące enzym CAS9, który można porównać do molekularnych nożyczek, które mogą ciąć DNA, wraz z prowadzącym RNA, który celuje w interesujący nas gen (w tym przypadku HTT).

Edycja genów została po raz pierwszy przeprowadzona w anemii sierpowatej, a Incisive pracuje z podobnymi narzędziami. IG-HD01 firmy Incisive wykorzystuje technologię CRISPR, a także nanocząsteczki lipidowe (LNP), które wykorzystują system cholesterolu w organizmie do dostarczania leków. Można myśleć o LNP jak o mikro koniach trojańskich – zawierają one leki terapeutyczne przeciwko HD, a LNP dostarcza je tam, gdzie chcemy.

Incisive przeprowadziło szereg eksperymentów, aby wykazać, że ich metody prowadzą do skutecznego dostarczania technologii edycji genów w komórkach, a także w różnych tkankach w modelach zwierzęcych. Blair pokazuje to za pomocą pięknych obrazów fluorescencyjnych. Zbadali również różne aspekty bezpieczeństwa i toksyczności.

Blair przedstawił „rurociąg” terapeutyczny Incisive, przedstawiając metody, cele biologiczne i plany prób wprowadzenia ich leków do kliniki. Dziś skupia się na IG-HD01, ich „głównym kandydacie” (najdalej rozwiniętym leku) na HD. Uważa on, że celowanie w DNA, źródło rozszerzonego białka powodującego HD, powinno być najskuteczniejszym sposobem interwencji w toksyczne szlaki prowadzące do objawów HD.

IG-HD01 jest allelo-selektywnym edytorem genów, co oznacza, że w każdej komórce, do której dociera, wycina część kopii huntingtyny zawierającej ekspansję powtórzeń CAG, pozostawiając zdrową kopię nienaruszoną. Oznacza to, że technologia Incisive jest ukierunkowana na DNA, a nie na kopię mRNA. Blair poruszył niektóre elementy badań, które są częściej przedstawiane inwestorom – kwestie związane z własnością intelektualną i planami produkcji. Czynniki te są ważne, ponieważ młode firmy poszukują inwestycji w badania kliniczne na wczesnym etapie! Podkreślił również, że posuwają się naprzód z planami rozwoju i mają nadzieję rozpocząć badanie kliniczne w 2027 roku.

Następnie głos zabrał dr Christopher Mezias z Critical Path Institute, który omówił ramy nauki regulacyjnej i walidacji biomarkerów. Standaryzacja testów biomarkerów i wzorców jest kluczem do przyspieszenia zatwierdzania terapii HD. HD-RSC (Regulatory Science Consortium) to partnerstwo pomiędzy Critical Path Institute, organizacją zrzeszającą ludzi z różnych obszarów chorobowych, a innymi organizacjami, takimi jak organizacje non-profit HD, firmy i FDA.

Chris podsumował definicję biomarkera, czyli czegoś, co możemy zmierzyć w celu śledzenia choroby i określenia skuteczności leczenia, i przypomniał nam, że wiele podejść do śledzenia HD jest niezbędnych na różnych etapach choroby. Istnieją różne sposoby, aby nowy biomarker został zaakceptowany przez agencję regulacyjną, taką jak FDA, jako punkt końcowy w badaniu klinicznym. Są to formalne procesy, do których należy podejść we współpracy z badaczami, firmami i społecznościami dotkniętymi chorobą.

Chris poruszył temat wielu kategorii biomarkerów i złożoności sposobu ich wykorzystania w celu skupienia się na postępie choroby, leczeniu i odpowiedzi na leczenie. CHDI i C-Path niedawno zorganizowały warsztaty, aby omówić, jak najlepiej wykorzystać obrazowanie jako biomarker progresji HD. C-Path wykorzystuje ramy do podejmowania decyzji o tym, jakie aspekty współpracy, danych i rozwoju leków należy traktować priorytetowo. Obejmuje ona perspektywy wielu „interesariuszy”, w tym członków rodzin, organizacji pacjentów, organów regulacyjnych, naukowców, klinicystów i firm.

Chris podkreślił złożoność zwracania się do organów regulacyjnych, takich jak FDA, z nowym biomarkerem do wykorzystania w badaniach klinicznych, co wymaga dostarczenia dowodów na jego przydatność, w jakim kontekście będzie on używany i co wnosi do dziedziny. Jednym z celów C-Path jest upewnienie się, że pomiary wykonane w wielu lokalizacjach przy użyciu różnych technologii (takich jak różne maszyny MRI) będą wystarczająco spójne, aby można je było wykorzystać w badaniu klinicznym. Gdy występuje duża zmienność, wymaga to dokładniejszego przyjrzenia się.

Ostatnie wystąpienie konferencji należało do dr Jang-Ho Cha z Latus Bio, który przedstawił dane dotyczące celowania w MSH3 w celu zapobiegania ekspansji powtórzeń CAG, uważanej za jedną z głównych przyczyn HD. Firma Latus została założona przez dr Bev Davidson, światowego lidera w dziedzinie terapii genowej i badań nad HD. Firma pracuje nad terapiami genowymi typu „one-and-done” dla poważnych chorób mózgu, a wielu jej liderów ma doświadczenie w dziedzinie HD.

Jako neurolog, Jang-Ho przypomniał, że medycyna w neurologii opiera się na 3 zasadach – „lokalizacja, lokalizacja, lokalizacja”. Innymi słowy, aby terapia genowa zadziałała, musi trafić we właściwą część mózgu i musi być dystrybuowana w skuteczny sposób. Latus celuje w obszary mózgu najbardziej dotknięte chorobami, które bada, co w przypadku HD oznacza głębokie struktury mózgu znane jako prążkowie.

Firma Latus opracowała wyspecjalizowane, nieszkodliwe wirusy (AAV) w celu dostarczania leków genetycznych do komórek mózgowych – w szczególności koncentruje się na sposobach robienia tego we właściwym miejscu i przy niskich dawkach. Dotychczas bardzo trudno było dostarczyć te wirusy do obszarów znajdujących się głęboko w mózgu. Jang-Ho pokazuje fluorescencyjne obrazy pokazujące, że ich wirus może wejść i rozprzestrzenić się z głębokich obszarów mózgu, które napędzają zmiany w ruchu i motywacji w HD, i na zewnątrz do obszarów zaangażowanych w funkcje poznawcze i wykonawcze.

Mają więc tę bardzo skuteczną „kopertę”, która może być dostarczona we właściwe miejsce, a wewnątrz niej umieszczają fragment kodu genetycznego stworzonego przez człowieka, który może być ukierunkowany na gen naprawy DNA o nazwie MSH3. U ludzi, niewielkie zmiany w MSH3 mogą decydować o tym, jak wcześnie lub późno pojawią się objawy HD. W różnych modelach, wyeliminowanie MSH3 spowolniło ekspansję powtórzeń CAG i doprowadziło do poprawy zdrowia komórek i zachowania.

Latus posiada dane, które pokazują, że ich wirus celujący w MSH3 może zmniejszyć ekspansję powtórzeń CAG w mysich modelach HD – im wyższa dawka, tym bardziej zmniejsza niestabilność somatyczną.

Kolejne kroki dla ich firmy obejmują przygotowanie do złożenia wniosku IND (investigational new drug) do FDA, pierwszego kroku, który informuje organy regulacyjne o planach przejścia do badań klinicznych na ludziach.

Dziękujemy za śledzenie!

To już wszystko z Kongresu Badań Klinicznych HD! Mamy nadzieję, że relacja się podobała i do zobaczenia za rok!