Czy HD może być spowodowane niedoborem aminokwasów?
Czy niedobór konkretnego aminokwasu przyczynia się do rozwoju HD?
Wszystkie białka w naszym organizmie są zbudowane z maleńkich bloków chemicznych zwanych aminokwasami. Internet niedawno huczał o nowo odkrytym związku między jednym z tych aminokwasów, cysteiną, a chorobą Huntingtona. Czy to prawda, jak sugerowały niektóre nagłówki, że „Degeneracja mózgu w chorobie Huntingtona jest spowodowana niedoborem aminokwasów”?
Aminokwasy i białka
Większość pracy w naszych komórkach jest wykonywana przez maleńkie maszyny zwane białkami. Białka są tworzone przez komórki przy użyciu instrukcji znajdujących się w genach, zakodowanych w naszym DNA.
Źródło obrazu: To jest artykuł o otwartym dostępie
Białka są składane w komórce poprzez sekwencyjne dodawanie maleńkich związków chemicznych do rosnącego łańcucha, podobnie jak koraliki na sznurku. Te maleńkie związki chemiczne, które tworzą białka, nazywane są aminokwasami ze względu na ich strukturę chemiczną.
W komórkach ssaków, takich jak ludzie, istnieje biblioteka około 21 aminokwasów, które są używane do tworzenia białek. Z prostych sekwencji aminokwasów budowane są wszystkie złożone maszyny, których nasze komórki potrzebują do pracy.
Każdy z około 20 aminokwasów potrzebnych naszemu organizmowi musi być obecny w wystarczającej ilości, w przeciwnym razie nasze komórki mają trudności z wytwarzaniem potrzebnych białek. Niektóre aminokwasy są łatwe do syntezy przez nasz organizm – są to aminokwasy „nieistotne”. Inne są trudniejsze do wytworzenia, więc potrzebujemy ich źródła w diecie, co czyni je „niezbędnymi aminokwasami”.
Związek z HD
Grupa naukowców z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, pod kierownictwem Solomona Snydera, interesuje się tym, jak organizm wytwarza i rozkłada jeden z tych aminokwasów, zwany cysteiną. W rzeczywistości grupa Snydera od dawna interesuje się produktem ubocznym metabolizmu cysteiny, gazem o zapachu zgniłych jaj, zwanym siarkowodorem.
Jednym ze sposobów, w jaki organizm wytwarza cysteinę i siarkowodór, jest aktywność białka zwanego gamma-liazą cystationinową (CSE). Aby zbadać rolę siarkowodoru w organizmie, zespół Snydera stworzył mysz, której brakowało genu mówiącego komórkom, jak wytwarzać białko CSE. To tak zwane podejście z wykorzystaniem myszy knockout jest powszechnym sposobem badania funkcji genów w laboratorium – po prostu usuwa się je i obserwuje, co dzieje się z powstałymi zwierzętami.
Gdy zawieszono je za ogony, myszy, którym brakowało genu CSE, wykonywały bardzo dziwny ruch zaciskający – przyciągając wszystkie cztery kończyny do ciała. Wiele myszy z problemami mózgowymi, w tym niektóre myszy HD, wykonuje ten sam dziwny ruch zaciskający. Przypomniało to grupie Snydera tak bardzo myszy HD, że postanowili sprawdzić, czy istnieje jakikolwiek związek między aktywnością CSE a HD.
Odkrycia na poziomie komórkowym
Najpierw grupa Snydera przyjrzała się mózgom przekazanym przez osoby dotknięte HD. Odkryli, że poziomy CSE były obniżone w mózgach pacjentów z HD, co może sugerować, że mają oni mniejszą aktywność CSE. To interesująca wskazówka, że coś może się dziać, ale tak wiele rzeczy zmienia się w mózgach pacjentów z HD przed śmiercią, że musimy być ostrożni w interpretacji tego typu informacji.
Próbki ludzkie są również trudne w pracy, więc grupa Snydera zwróciła się ku komórkom myszy HD. Ponownie, w tym czystszym systemie zaobserwowali obniżone poziomy CSE. Gdy przyjrzeli się temu, jak szybko te komórki wytwarzały cysteinę, aminokwas wytwarzany przez CSE, ta szybkość była również niższa, co zgadzało się z ich teorią, że niższa aktywność CSE może być szkodliwa dla komórek HD.
Odkrycia na myszach
Biorąc pod uwagę, jak złożoną chorobą jest HD, nie jest zaskakujące, że wiele rzeczy zmienia się w komórkach posiadających zmutowany gen HD. Które z tych zmian rzeczywiście mają znaczenie, a które są reakcją na chorobę?
Aby rozwiązać ten problem w laboratorium, często używamy modeli zwierzęcych. Na modelowych myszach HD możliwe jest wprowadzanie eksperymentalnych leków lub terapii, których testowanie nie byłoby etyczne u ludzi noszących mutacje HD.
Więc w tym przypadku zespół Snydera postanowił karmić niektóre myszy HD dietą wzbogaconą w cysteinę. Rozumowali, że jeśli zadaniem CSE jest wytwarzanie cysteiny, a poziomy CSE są obniżone w HD, być może zwiększenie poziomów cysteiny byłoby korzystne dla myszy HD.
Myszy HD karmione cysteiną zarówno w pożywieniu, jak i w wodzie, radziły sobie nieco lepiej w niektórych pomiarach używanych w laboratorium do przybliżenia objawów HD. Podobnie jak pacjenci z HD, myszy HD stają się nieco niezgrabne wraz z wiekiem. Testujemy to w laboratorium, każąc im chodzić po obracającym się pręcie, jak drwal, dopóki nie spadną.
„Gdy zawieszono je za ogony, myszy, którym brakowało genu CSE, wykonywały bardzo dziwny ruch zaciskający – przyciągając wszystkie cztery kończyny do ciała… niektóre myszy HD wykonują ten sam dziwny ruch zaciskający”
W teście Snydera z cysteiną, zwykłe myszy były w stanie chodzić po pręcie przez około 125 sekund. Zgodnie z oczekiwaniami, myszy HD radziły sobie gorzej, pozostając na pręcie tylko przez około 55 sekund. Te myszy HD, które przyjmowały dodatkową cysteinę, radziły sobie lepiej, wytrzymując prawie 80 sekund.
Konkretna wersja myszy HD używana przez laboratorium Snydera umiera bardzo wcześnie – do około 12-13 tygodnia wszystkie myszy HD zmarły. Biorąc pod uwagę, że długość życia normalnej myszy może wynosić około 2 lat, są to bardzo chore myszy! Jest to użyteczne, ponieważ pozwala naukowcom szybko testować pomysły w laboratorium, ale nie jest to podobne do ludzkiego HD, gdzie ludzie żyją długo zanim zachorują.
Myszy leczone dodatkową cysteiną zmarły do 15 tygodnia życia. Więc żyły trochę dłużej niż nieleczone myszy, ale nigdzie blisko tak długo jak myszy bez HD.
Ogólnie rzecz biorąc, podawanie szybko postępującemu mysiemu modelowi HD dodatkowej cysteiny prowadziło do umiarkowanych popraw.
Cysteina, cysteamina, jaki jest związek?
Raptor Pharmaceuticals, mała firma biotechnologiczna, niedawno ogłosiła wyniki badania na ludziach ze związkiem zwanym cysteaminą, który brzmi bardzo podobnie do cysteiny. Chociaż cysteina i cysteamina dzielą niektóre części swoich struktur chemicznych, są to różne związki. Jednak istnieją interesujące dane z wcześniejszego badania na myszach sugerujące, że karmienie myszy prekursorem cysteaminy prowadzi do zwiększenia poziomów cysteiny w mózgu. Nadal ze mną jesteś?
Teoria, jak dotąd niepotwierdzona, jest taka, że korzystne efekty zaobserwowane w badaniu cysteaminy na ludziach są związane ze zdolnością tego związku do zwiększania poziomu cysteiny w mózgu.
Ta idea wymaga jeszcze wiele pracy na myszach, zanim będziemy mogli zdecydować, co dzieje się u ludzi, ale to intrygująca hipoteza, którą naukowcy z pewnością będą dalej badać.
Złożona odpowiedź na proste pytanie
Zawsze istnieje kilka sposobów podejścia do konkretnych pytań w nauce – niektóre łatwe, a niektóre trudne. Obecne badanie przedstawia główną propozycję, że zmniejszone działanie białka CSE prowadzi do niedoboru aminokwasu cysteiny, co z kolei powoduje obumieranie komórek mózgowych w HD.
Do tej pory ta idea została przetestowana w „łatwy” sposób – poprzez podawanie myszom HD dodatkowej cysteiny i sprawdzenie, czy ich stan się poprawi. Autorzy obecnie pracują nad „trudnym” sposobem rozwiązania tego pytania, używając genetycznych sztuczek do dostarczenia dodatkowych kopii genu CSE myszom HD.
Biorąc pod uwagę sugestywne dane w obecnym badaniu, przypuszczamy, że powinno to poprawić stan myszy. Jesteśmy więc podekscytowani dodaniem kolejnego związku do listy rzeczy, które sprawiają, że myszy HD czują się nieco lepiej, ale pozostajemy ostrożni w interpretacji tych wyników, dopóki nie będziemy mieli więcej informacji z trwających badań.
Podsumowując: czy pacjenci z HD powinni zacząć przyjmować cysteinę jako suplement na podstawie tych wyników? Uważamy, że przedstawione do tej pory dowody nie są wystarczające i że konieczne są dodatkowe badania na myszach i ludziach, zanim ryzyko będzie tego warte.
Dowiedz się więcej
Źródła i odnośniki
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
