Oznaczanie śmieci: obrót toksycznego huntingtyny

Jeśli chodzi o usuwanie bałaganu stworzonego przez zmutowaną huntingtynę (HTT), zwykle myślimy o wysyłaniu zewnętrznej pomocy do mózgu w postaci leków obniżających poziom HTT lub antysensownych oligonukleotydów (ASO). Łatwo zapomnieć, że nasze ciała mają własną ekipę sprzątającą i systemy usuwania śmieci, które są odpowiedzialne za usuwanie toksycznych i zagregowanych białek.

W niedawnym badaniu zespoły kierowane przez dr. Aarona Ciechanovera z Technion Israel Institute of Technology oraz dr. Huu Phuca Nguyena z Ruhr University Bochum w Niemczech wykazały, że zablokowanie dwóch specyficznych miejsc na białku HTT zapobiega jego oznaczaniu jako „odpad” i uniemożliwia naturalnemu systemowi usuwania odpadów w mózgu jego eliminację. Badanie to sugeruje, że możemy promować lepsze usuwanie toksycznego białka HTT poprzez dodawanie do niego większej liczby „etykiet śmieciowych”, aby mózg wiedział, że należy „wynieść śmieci”!

Wbudowany system recyklingu i usuwania odpadów organizmu

Komórki w naszym ciele posiadają system usuwania odpadów, który eliminuje uszkodzone lub nieprawidłowo zwinięte białka, zanim staną się problemem. Białka te są oznaczane znacznikiem zwanym „ubikwityną” (wymawianym „ju-BIK-wi-tin”), który wskazuje je do usunięcia.

Wyobraź sobie, że komórki w naszym ciele są jak ruchliwe magazyny. Oznaczanie białek ubikwityną jest jak umieszczanie jaskrawopomarańczowych karteczek samoprzylepnych na śmieciach lub uszkodzonych paczkach, aby ekipa sprzątająca wiedziała, że trzeba je wyrzucić. Bez tych karteczek śmieciowe paczki po prostu gromadzą się na podłodze magazynu, przeszkadzając i utrudniając sprawne funkcjonowanie magazynu.

Podobnie ingerencja w system oznaczania ubikwityną może powodować gromadzenie się śmieciowych białek w komórkach, a ostatecznie tworzenie się grudek znanych jako agregaty białkowe, które mogą mieć toksyczny wpływ na komórki.

Białka składają się z długich łańcuchów aminokwasowych elementów budulcowych, a tylko określone aminokwasy w sekwencji mogą być oznaczone ubikwityną. Wyobraź sobie, że każda paczka ma tylko określone miejsca do oznaczania, w których można umieścić karteczki samoprzylepne do usunięcia.

W tym badaniu autorzy przyjrzeli się skutkom zmiany dwóch z tych miejsc oznaczania w toksycznym białku HTT, aminokwasów 6 i 9, tak aby nie mogły być już oznaczane ubikwityną i oznaczane do usunięcia. Teraz nie ma miejsca, gdzie można by umieścić te jaskrawopomarańczowe karteczki samoprzylepne.

Niewłaściwe usuwanie śmieci = większe stosy śmieci

Naukowcy stworzyli dwa modele myszy HD: jeden z normalnym systemem oznaczania ubikwityną nadal na miejscu (Q134^KK) i jeden, w którym aminokwasy 6 i 9 zostały zmienione, tak aby nie mogły być już oznaczane do usunięcia (Q134^RR).

Porównali myszy, aby zobaczyć, jak strajk śmieciowy wpłynął na właściwości toksycznego białka HTT. Bez oznaczania ubikwityną myszy Q134^RR miały wyższe poziomy toksycznej, zmutowanej HTT. Dodatkowo ich agregaty zmutowanej HTT były większe. Bez odpowiednich etykiet oznaczających białko jako śmieci zaczyna się ono gromadzić i staje się przeszkodą dla komórki.

Więcej śmieci = szybsza progresja choroby

Myszy Q134^RR, które nie mogły oznaczyć zmutowanej HTT jako śmieci, mają większe zmniejszenie masy mózgu w porównaniu z myszami Q134^KK. Oznacza to, że występuje większa degeneracja i utrata tkanki mózgowej. U tych myszy występowało również znacznie więcej stanów zapalnych niż u myszy Q134^KK.

Badacze przeprowadzili również testy, aby sprawdzić funkcje motoryczne myszy, takie jak pomiar, jak długo mogą pozostać na obracającym się pręcie, pomiar sposobu chodzenia oraz rejestrowanie drżeń i ruchów podczas snu. Myszy Q134^RR rozwinęły problemy z ruchem wcześniej, a ich objawy postępowały szybciej niż u myszy Q134^KK.

Wreszcie badacze przyjrzeli się również temu, jak zmieniają się poziomy genów, gdy zmutowana HTT nie jest oznaczana jako śmieci. Oznacza to, że badali, jak sieci genów są nieprawidłowo włączane lub wyłączane w porównaniu z myszami kontrolnymi.

U myszy Q134^RR dotknięto więcej genów, co prowadziło do cięższej postaci choroby, bliższej temu, co obserwuje się u osób z HD. Te dane ponownie podkreślają, że blokowanie działania ekipy sprzątającej organizmu jest szkodliwe w HD.

Co to oznacza dla HD?

To badanie podkreśla znaczenie własnej ekipy sprzątającej organizmu w pomaganiu w zapobieganiu nadmiernemu gromadzeniu się zmutowanej HTT. Gdy zmutowana HTT nie może być już oznaczana do usunięcia, choroba dramatycznie się pogarsza.

To sugeruje, że znalezienie sposobu na zachęcenie naszych ekip sprzątających do pracy w nadgodzinach może być korzystne. Co ciekawe, zatwierdzony przez FDA lek o nazwie dezonid wykazał wcześniej, że promuje oznaczanie HTT ubikwityną i tłumi toksyczność zmutowanej HTT. Następnym krokiem byłoby spróbowanie dodania większej liczby etykiet śmieciowych do zmutowanej HTT, aby zobaczyć, czy mogłoby to spowolnić skutki HD.

Podsumowanie:

• Organizm ma własną ekipę sprzątającą do dysfunkcyjnych lub niepożądanych białek.
• Zmutowana HTT jest podatna na tworzenie grudek (agregatów), wymagających oczyszczenia, aby zapobiec dysfunkcji w komórce.
• Etykiety (ubikwityna) mogą być dodawane, aby oznaczyć zmutowaną HTT do usunięcia.
• Usunięcie miejsca, w którym dodawane są te etykiety, doprowadziło do gromadzenia się zmutowanej HTT, co pogorszyło objawy u myszy HD.
• Oznaczanie zmutowanej HTT ubikwityną jest niezwykle ważne w pomaganiu w usuwaniu toksycznego białka, a jeśli możemy jeszcze bardziej stymulować naturalną ekipę sprzątającą organizmu, może to być korzystne dla HD.