Kiedy naprawa DNA wykracza poza scenariusz: Jak niewielka zmiana w FAN1 może przyspieszyć chorobę Huntingtona

Dwa zespoły badawcze odkryły, w jaki sposób niewielka zmiana w FAN1, białku naprawczym DNA, może przyspieszyć rozwój choroby Huntingtona (HD). W opublikowanych w Nature Communications artykułach pokazują one, w jaki sposób pojedyncza mutacja, o której wiadomo, że wpływa na moment wystąpienia objawów, uniemożliwia prawidłowe działanie FAN1. Wydaje się, że utrudnia to komórkom kontrolowanie szkodliwych zmian w DNA. Przyjrzyjmy się temu, co odkryli.

Naprawa DNA i ekspansja powtórzeń w HD

Utrzymanie naszego materiału genetycznego w ryzach jest stałym zadaniem dla komórek naszego ciała. Nasze DNA znajduje się w ciągłym stresie spowodowanym wszelkiego rodzaju uszkodzeniami, począwszy od uszkodzeń spowodowanych promieniowaniem UV, a skończywszy na korygowaniu błędów molekularnych w celu zapewnienia, że nie powstają nowe mutacje, a komórki polegają na sieci białek naprawczych, aby naprawić problemy, zanim spowodują szkody.

Wykazano, że rola tych czynników naprawy DNA jest istotna w HD. W szczególności, wiele różnych zespołów badaczy wykazało, że region powtórzenia literowego C-A-G DNA genu HTT może z czasem stawać się coraz dłuższy w niektórych typach komórek. Uważa się, że ta tak zwana niestabilność somatyczna lub ekspansja somatyczna odgrywa kluczową rolę w tym, jak wcześnie i jak ciężko pojawia się choroba.

FAN1 jest jednym z kilku białek, które pomagają zarządzać tymi powtarzającymi się sekwencjami DNA, zazwyczaj zapobiegając ich rozszerzaniu się w czasie. Innym kluczowym graczem w tym procesie naprawy jest PCNA, białko, które działa jak aktor wspierający, pomagając głównym graczom, w tym białkom takim jak FAN1, pozostać na scenariuszu podczas naprawy DNA.

Mutacja R507H w FAN1

Ogólnie rzecz biorąc, im dłuższy numer CAG ma dana osoba, tym wcześniej zacznie doświadczać objawów HD. Wiemy jednak również, że u dwóch osób z dokładnie tym samym numerem CAG, objawy mogą pojawić się w odstępie kilkudziesięciu lat. Wynika to częściowo z tak zwanych modyfikatorów genetycznych: innych zmian DNA w genomie, poza mutacją HD, które są związane z różnicami w czasie wystąpienia objawów.

Niektóre osoby z HD są nosicielami specyficznej zmiany w białku FAN1, znanej jako mutacja R507H. Choć może się to wydawać zagmatwanym kodem, litery i cyfry pozwalają badaczom dokładnie określić, gdzie i jaka jest zmiana, podobnie jak numery stron i wierszy w skrypcie – w 507. miejscu w FAN1, „R” budujące białko zostało zamienione na „H”.

Ta jednoliterowa zmiana zmienia tylko jeden blok budulcowy w białku składającym się z ponad 1000 liter bloku budulcowego lub aminokwasów. Chociaż jest to niewielka zmiana, u osób noszących ten wariant FAN1 objawy rozwijają się znacznie wcześniej niż oczekiwano, opierając się wyłącznie na ich numerze CAG. Do tej pory przyczyna tego związku nie była dobrze poznana.

Korzystając z potężnych mikroskopów, naukowcy byli w stanie zwizualizować, w jaki sposób FAN1 normalnie wiąże się z PCNA. Wiązanie to pozwala FAN1 na prawidłowe umieszczenie się na DNA w celu przeprowadzenia naprawy. Jednak mutacja R507H osłabia tę interakcję, zmniejszając zdolność FAN1 do utrzymywania się na PCNA i pozostawania na miejscu podczas naprawy.

Bliższe spojrzenie na konsekwencje

W obu badaniach szczegółowo przeanalizowano skutki mutacji R507H. Jedno z nich wykazało, że zdolność FAN1 do przecinania pętli tworzących się w powtórzeniach CAG w DNA wydaje się być zmniejszona. Drugie sugerowało, że cały kompleks FAN1-PCNA-DNA był mniej stabilny i mniej skuteczny w naprawie DNA, gdy obecna była mutacja R507H.

Te pętle DNA są również nazywane ekstruzjami, ponieważ wystają niezgrabnie z helisy DNA, jak rekwizyt sceniczny. Pętle te mają tendencję do tworzenia się w regionach z wieloma powtórzeniami, takich jak odcinek CAG w genie huntingtyny. Im są dłuższe, tym bardziej nieporęczne się stają. Jeśli nie zostaną odpowiednio naprawione, mogą prowadzić do dalszych rozszerzeń, pogarszając z czasem objawy HD.

Dlaczego to ma znaczenie

Odkrycia te oferują wyjaśnienie, dlaczego mutacja R507H może być powiązana z wcześniejszym wystąpieniem HD: mutacja zaburza aktywność naprawczą FAN1, co może prowadzić do szybszej akumulacji szkodliwych zmian DNA i większej ekspansji somatycznej. Ogólnie rzecz biorąc, może to wyjaśniać, dlaczego ten modyfikator genetyczny przyspiesza wystąpienie objawów HD.

Te szczegółowe informacje na temat tego, w jaki sposób FAN1 może przestać działać u niektórych osób z HD, nie tylko pogłębiają nasze zrozumienie choroby, ale także otwierają nowe kierunki leczenia. Określając dokładną rolę FAN1 w patologii HD, naukowcy mogą zacząć badać sposoby przywrócenia prawidłowej funkcji naprawczej, na przykład poprzez zaprojektowanie środków terapeutycznych stabilizujących interakcję FAN1-PCNA lub poprzez zwiększenie poziomu FAN1.

I są firmy, które już to robią! Na przykład Harness Therapeutics pracuje nad opracowaniem wyspecjalizowanych cząsteczek DNA, znanych jako oligonukleotydy antysensowne lub ASO, które mają na celu zwiększenie produkcji FAN1, a ogólnym celem jest skrócenie powtórzenia C-A-G.

Podczas gdy większość badań nad terapią HD koncentrowała się na obniżaniu poziomu szkodliwego białka huntingtyny, wyniki te sugerują, że wzmocnienie naturalnych procesów naprawy DNA komórki może stanowić kolejny sposób na spowolnienie postępu choroby. Być może pewnego dnia będzie to można zastosować razem z obniżaniem poziomu huntingtyny. Im więcej podejść zbadamy, tym większe szanse na znalezienie skutecznej terapii HD.

Wreszcie, rozpoznanie tej mutacji u osób z HD może pomóc w dostosowaniu strategii opieki w przyszłości, wskazując na czas, w którym terapie będą przepisywane w oparciu o skład genetyczny każdej osoby.

Idąc naprzód

Dzięki tym dwóm nowym badaniom, mamy teraz jaśniejszy obraz tego, jak niewielka zmiana w FAN1 może przechylić szalę, przyspieszając postęp HD. Ten wgląd był możliwy tylko dzięki hojności rodzin z HD na całym świecie, które dostarczyły próbki do dużych badań genetycznych, które po raz pierwszy zidentyfikowały ten wariant.

Dzięki dalszym badaniom, być może pewnego dnia będziemy w stanie skorygować lub zrekompensować tę zmianę, pomagając osobom z HD żyć zdrowiej i dłużej.

Podsumowanie

• FAN1 jest jednym z kilku białek naprawczych DNA, które pomagają utrzymać powtarzające się sekwencje DNA w ryzach.
• Specyficzna zmiana w FAN1, zwana R507H, wydaje się zmniejszać jego zdolność do interakcji z PCNA, innym kluczowym białkiem naprawczym.
• To zaburzenie wydaje się utrudniać komórkom zarządzanie powtórzeniami CAG w genie huntingtyny, potencjalnie przyspieszając wystąpienie HD.
• Zrozumienie tego procesu otwiera drzwi do nowych strategii terapeutycznych, takich jak stabilizacja szlaków naprawy DNA.
• Te spostrzeżenia były możliwe dzięki rodzinom HD na całym świecie, których wkład w badania genetyczne umożliwił odkrycie tej mutacji.

Dowiedz się więcej:

„Mutacja punktowa FAN1 związana z przyspieszoną progresją choroby Huntingtona zmienia montaż PCNA na DNA” (otwarty dostęp).

„Strukturalne i molekularne podstawy funkcji aktywowanej przez PCNA nukleazy FAN1 w naprawie DNA” (otwarty dostęp).