Czerwone światło, zielone światło: jak choroba Huntingtona wpływa na genetyczną sygnalizację świetlną

W przypadku choroby Huntingtona (HD) wiele uwagi poświęca się zmianom genetycznym powodującym HD, ale nowe badania rzucają światło na coś innego – nasz epigenom. Słowo to dosłownie oznacza „ponad” genomem lub ponad kodem genetycznym. Jest to warstwa znaków chemicznych, które są dodawane do genów w celu regulacji ich aktywności. Pomyśl o epigenomie jak o systemie kontroli ruchu dla naszych genów. Jest on odpowiedzialny za podejmowanie decyzji, kiedy gen powinien „ruszyć” (zostać aktywowany) lub „zatrzymać się” (pozostać cicho). Kiedy coś idzie nie tak, jak w przypadku HD, ten system ruchu się psuje.

Genetyczne światła drogowe

Wyobraź sobie ruchliwe skrzyżowanie – ruch jest starannie zorganizowany za pomocą różnokolorowych świateł, które informują kierowców, kiedy mają się zatrzymać, a kiedy jechać. Jeśli sygnał zmienia kolor na żółty, kierowcy wiedzą, że światło znajduje się w fazie przejściowej między zezwalaniem samochodom na jazdę a nakazem zatrzymania się. Te żółte światła są podobne do tego, co naukowcy nazywają znakami „dwuwartościowymi”.

Geny biwalentne przenoszą zarówno sygnały aktywujące (zielone światło), jak i represyjne (czerwone światło) w tym samym czasie – jak żółte światło drogowe. Pozwala to genowi być gotowym do szybkiego włączenia się, gdy jest to potrzebne, ale także do pozostania wyłączonym, gdy nie jest to konieczne. W HD coś idzie nie tak z tymi dwuwartościowymi znakami.

Stuck on Green

Zaskakującym odkryciem tej nowej pracy, kierowanej przez Karine Merienne z Uniwersytetu w Strasburgu we Francji, jest to, że niektóre geny, które normalnie są „wyłączone”, pozostają „włączone” w neuronach myszy modelujących HD. Sygnał represyjny („czerwone światło”) zostaje utracony, a gen staje się bardziej skłonny do włączenia, tak jakby zielone światło było włączone. Oznacza to, że geny, które generalnie pozostają ciche w komórkach mózgowych, mogą zostać aktywowane, gdy nie powinny, potencjalnie powodując uszkodzenie neuronu.

Te zablokowane zielone sygnały mają miejsce w genach, które są zaangażowane we wczesny rozwój mózgu. Są to geny, które pomagają kierować tym, jak rozwija się neuron i jakim rodzajem neuronu się staje. W mózgu bez HD geny te są wyłączane po rozwoju mózgu, ale w HD wydają się być aktywne dłużej.

Jest to podobne do tego, co niedawno odkryli inni, z danymi sugerującymi, że HD może prowadzić do zmian genetycznych, które powodują, że niektóre komórki mózgowe tracą swoją tożsamość, wyłączając geny, które pomagają zdefiniować je jako unikalne typy neuronów. Do tej pory nie wiedzieliśmy, w jaki sposób może się to dziać.

Zmiany określone przez zespół Karine zaobserwowano u myszy HD, u których geny rozwojowe – kluczowi gracze w rozwoju mózgu – zostały aktywowane w dojrzałych neuronach. Te utrzymujące się zielone sygnały drogowe mogą sprawić, że będą one bardziej dostępne do aktywacji, co zdaniem naukowców może przyczynić się do problemów w funkcjonowaniu neuronów.

„Traffic Cops”

Istnieją specjalne maszyny molekularne w komórce, które zwykle pomagają utrzymać ten proces w ryzach, z których dwa nazywane są PRC1 i PRC2. Kompleksy te działają jak policjanci drogowi, zapewniając, że geny pozostają na swoich właściwych pasach – niektóre geny powinny pozostać wyłączone, a inne powinny być włączone we właściwym czasie. PRC1 i PRC2 zazwyczaj pomagają utrzymać „czerwone światło” poprzez umieszczanie represyjnych znaczników na genach, utrzymując je w ciszy.

Ale w HD wydaje się, że ci policjanci drogowi są przytłoczeni. „Czerwone światło” nie działa już prawidłowo, a geny, które powinny pozostać ciche (geny rozwojowe) otrzymują zielone światło do włączenia. Prowadzi to do tego, że geny te są aktywne, gdy nie powinny, co może powodować niewłaściwe zachowanie neuronów.

Naukowcy odkryli, że PRC1 nie tylko traci swoje represyjne właściwości, ale również białka, na których opiera swoje działanie, wydają się być wymieniane na mniej dojrzałe wersje. Można to porównać do zastąpienia policjantów drogowych nowicjuszami, którzy nie są tak dobrzy w kontrolowaniu ruchu drogowego. Ta zmiana może być głównym powodem, dla którego PRC1 jest mniej skuteczny w powstrzymywaniu aktywacji genów rozwojowych obserwowanych w mysim modelu HD.

Szał ruchu w budynkach

Jednym z najbardziej interesujących odkryć jest to, że to zaburzenie nie występuje od razu – pogarsza się z czasem. W miarę starzenia się myszy HD, coraz więcej genów zaczyna być aktywowanych w niewłaściwy sposób. To tak, jakby „zielone światła” ciągle się zapalały, podczas gdy „czerwone światła” nadal zawodzą. Naukowcy sugerują, że to postępujące załamanie regulacji ruchu genetycznego może powodować, że neurony starzeją się znacznie szybciej niż w mózgu bez HD. To tak, jakby komórki „starzały się” szybciej na poziomie genetycznym, co może leżeć u podstaw wcześniejszego spadku ich funkcji.

Naukowcy śledzili te zmiany u myszy HD i odkryli, że z czasem liczba genów wykazujących zmienione ślady epigenetyczne stale rosła. W szczególności zaobserwowano, że geny rozwojowe stawały się bardziej aktywne wraz z wiekiem myszy. Co więcej, efekt ten zaobserwowano szczególnie w neuronach w prążkowiu, części mózgu najbardziej dotkniętej HD.

W komórkach tych znaki epigenetyczne, które normalnie utrzymują te geny w ryzach, zmniejszały się, podczas gdy znaki sygnalizujące aktywację rosły. To tak, jakby hamulce zawodziły, a pedał gazu był wciśnięty do podłogi – taka szaleńcza jazda szybko postarzałaby większość ludzi!

Naprawianie systemu ruchu drogowego

Zrozumienie, w jaki sposób te zmiany epigenetyczne przyczyniają się do rozwoju HD, otwiera ekscytujące możliwości dla nowych metod leczenia w przyszłości. Jeśli uda nam się znaleźć sposób na skorygowanie zaburzeń funkcji PRC1 i PRC2 lub przywrócenie równowagi między czerwonym i zielonym światłem na poziomie regulacji genów, być może będziemy w stanie spowolnić postęp choroby.

Na przykład, terapie mogłyby mieć na celu naprawę utraty znaczników represyjnych, co przywróciłoby „czerwone światło” i powstrzymało geny rozwojowe przed niewłaściwym włączeniem. Inne terapie mogłyby być ukierunkowane na przełączanie białek PRC1, upewniając się, że „dojrzali” policjanci ruchu są na miejscu, utrzymując geny pod kontrolą.

Co więcej, terapie przeciwdziałające przyspieszonemu starzeniu się neuronów mogłyby pomóc chronić mózg przed uszkodzeniami powodowanymi przez te zmiany epigenetyczne. Spowalniając proces „epigenetycznego starzenia się”, moglibyśmy zapobiec zbyt szybkiej utracie funkcji przez komórki mózgowe.

Czerwone światła przed nami?

Odkrycie przyspieszonego starzenia epigenetycznego w HD daje nam nowe spojrzenie na tę chorobę i daje nadzieję na nowe strategie leczenia. Dzięki zrozumieniu roli promotorów dwuwartościowych i nieprawidłowo funkcjonujących kompleksów PRC1 i PRC2, naukowcy mogą odkryć, w jaki sposób neurony w HD mogą przedwcześnie się starzeć i tracić swoją funkcję.

Ta nowa wiedza nie tylko poprawia nasze zrozumienie tego, jak postępuje choroba Huntingtona, ale także otwiera możliwości terapii, które mogłyby być ukierunkowane na leżące u jej podstaw zmiany epigenetyczne. Chociaż wciąż pozostaje wiele do nauczenia się, odkrycia te stanowią ważny krok naprzód w poszukiwaniu sposobów na zahamowanie rozwoju choroby Huntingtona.

Dowiedz się więcej

• Oryginalny artykuł badawczy „Przyspieszone starzenie epigenetyczne w chorobie Huntingtona wiąże się z kompleksem represyjnym polycomb 1”. (otwarty dostęp)