Czy przebudowa „hamulców” mózgu mogłaby poprawić ruch w chorobie Huntingtona?

Przez dziesięciolecia badania nad chorobą Huntingtona (HD) koncentrowały się na tym, co dzieje się nie tak wewnątrz wrażliwych komórek mózgowych. Ale neurony nie działają w pojedynkę – stale komunikują się ze sobą jako część skomplikowanych sieci zwanych obwodami neuronalnymi. Zrozumienie, jak te obwody działają nieprawidłowo, może ujawnić zupełnie nowe sposoby leczenia choroby.

Nowe badanie opublikowane w Nature przyjmuje dokładnie takie podejście. Zamiast patrzeć bezpośrednio na rozszerzoną huntingtynę lub umierające neurony, naukowcy zadali inne pytanie: co jeśli problemy z ruchem w HD wynikają z tego, że sieci komunikacyjne mózgu straciły równowagę?

Chociaż te odkrycia są nadal ograniczone do myszy modelujących HD, sugerują, że korygowanie nieprawidłowej aktywności obwodów mózgowych może stać się możliwą strategią terapeutyczną dla HD.

Mózg utrzymuje aktywność w równowadze

Każda myśl, wspomnienie i ruch zależą od rozległych sieci neuronów komunikujących się ze sobą za pomocą małych sygnałów elektrycznych. Miliardy neuronów tworzących mózg są zorganizowane w obwody – grupy połączonych komórek, które przekazują informacje tam i z powrotem, żeby kontrolować wszystko, co robimy.

Żeby te obwody działały prawidłowo, musi istnieć staranna równowaga między neuronami, które zwiększają aktywność (neurony pobudzające), a tymi, które ją hamują (neurony hamujące). Możemy myśleć o nich jak o pedałach gazu i hamulcach mózgu. Jeśli równowaga przechyli się za bardzo w którąkolwiek stronę, komunikaty przesyłane przez obwód ulegają zniekształceniu, a zachowanie może ucierpieć.

Jednym z regionów mózgu odpowiedzialnych za planowanie i kontrolowanie ruchu jest kora ruchowa. Neurony pobudzające w korze wysyłają polecenia ruchu do innego regionu mózgu zwanego prążkowiem, które jest szczególnie wrażliwe w HD. Wokół tych neuronów pobudzających znajdują się neurony hamujące, które działają jak lokalne regulatory, dostrajając siłę i czas sygnałów ruchu.

Grupa naukowców z USA i Niemiec postanowiła zbadać, czy zmiany w aktywności neuronów hamujących mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego ruchy stają się upośledzone w HD.

Obserwowanie obwodów mózgowych w działaniu

Żeby odpowiedzieć na te pytania, naukowcy musieli obserwować neurony komunikujące się w czasie rzeczywistym, podczas gdy zwierzęta się poruszały!

Zastosowali dwufotonowe obrazowanie wapniowe – technikę laboratoryjną, która pozwala naukowcom monitorować aktywność setek pojedynczych neuronów jednocześnie, wykrywając krótkie zmiany poziomu wapnia, które występują, gdy neurony się komunikują. Żeby to umożliwić, naukowcy wszczepili małe przezroczyste okienko nad korą ruchową każdej myszy. Pozwoliło im to obserwować, jak różne komórki mózgowe zachowują się, gdy myszy wykonywały zadanie chodzenia po zmotoryzowanej drabince.

Zespół skupił się na czterech kluczowych populacjach neuronów w korze ruchowej. Trzy z nich to różne typy neuronów hamujących, które regulują aktywność pobliskich komórek. Czwarta populacja składała się z neuronów korowo-prążkowiowych – neuronów pobudzających, które wysyłają sygnały związane z ruchem z kory do prążkowia. Razem te cztery typy komórek tworzą obwód, który pomaga koordynować płynny, precyzyjny ruch.

Obwód poza równowagą

Naukowcy odkryli uderzający wzorzec.

Gdy myszy z HD rozwinęły problemy z ruchem, jedna grupa neuronów hamujących, zwana VIP, stała się znacznie mniej aktywna podczas ruchu. W tym samym czasie dwa inne typy neuronów hamujących, interneurony SST i PV, stały się niezwykle aktywne. Tymczasem neurony pobudzające, które wysyłają polecenia ruchu do prążkowia, stały się mniej aktywne.

Na pierwszy rzut oka może to wydawać się mylące. Dlaczego jeden neuronneuron komórki mózgu, które przechowują i przekazują informacje hamujący stałby się cichszy, podczas gdy dwa inne stają się bardziej aktywne? Odpowiedź leży w unikalnej roli interneuronów VIP.

W przeciwieństwie do większości neuronów hamujących, interneurony VIP nie hamują głównie neuronów pobudzających. Zamiast tego hamują inne neurony hamujące. W efekcie tymczasowo zwalniają hamulce, pozwalając sygnałom związanym z ruchem przepływać przez obwód w odpowiednim momencie.

Ta praca otwiera nowy sposób myślenia o HD – nie po prostu jako o utracie neuronów, ale jako o zaburzeniu obwodów mózgowych.

Jeśli interneurony VIP stają się mniej aktywne, te hamulce nigdy nie są w pełni zwolnione. To osłabia sygnały związane z ruchem wysyłane z kory ruchowej do prążkowia, utrudniając inicjowanie, koordynowanie i kontrolowanie celowych ruchów, co jest zgodne z wyzwaniami ruchowymi HD.

Naukowcy zaobserwowali ten sam ogólny wzorzec, gdy myszy mogły swobodnie się poruszać, czyścić lub odpoczywać. To sugeruje, że brak równowagi nie był unikalny dla zadania z drabiną. Widzieli ten wzorzec u dwóch różnych typów myszy z HD.

Czy obwód można naprawić?

Zidentyfikowawszy interneurony VIP jako potencjalne słabe ogniwo w obwodzie, naukowcy zapytali: Czy przywrócenie aktywności tych neuronów może przywrócić równowagę obwodu i poprawić ruch u myszy, która wykazuje bardzo poważne deficyty?

Żeby na to odpowiedzieć, zwrócili się ku optogenetyce – technice, która pozwala naukowcom aktywować określone neurony za pomocą światła.

Naukowcy genetycznie zmodyfikowali interneurony VIP, żeby produkowały światłoczułe białko zwane ChrimsonR. Dostarczając krótkie impulsy czerwonego światła przez to samo okienko czaszki używane do obrazowania, mogli aktywować tylko interneurony VIP, jednocześnie monitorując aktywność otaczającego obwodu.

Wyniki były uderzające. Aktywowanie interneuronów VIP przywróciło ich aktywność elektryczną do poziomów obserwowanych u zdrowych myszy. Co równie ważne, przywróciło też równowagę reszcie obwodu. Nadmiernie aktywne interneurony SST i PV stały się mniej aktywne, podczas gdy niedostatecznie aktywne neurony korowo-prążkowiowe odzyskały znaczną część swojej normalnej aktywności związanej z ruchem.

Innymi słowy, przywrócenie aktywności w jednym typie neuronu wystarczyło, żeby znormalizować komunikację w szerszym obwodzie ruchowym.

Lepsze obwody, lepszy ruch

Czy te zmiany w aktywności mózgu rzeczywiście miały znaczenie dla zachowania? Odpowiedź brzmiała: tak.

Po stymulacji interneuronów VIP myszy z HD chodziły lepiej. Ich ruchy stały się bardziej precyzyjne, a wiele problemów z ruchem obserwowanych przed stymulacją zostało znacząco poprawionych.

Być może najbardziej zaskakującym odkryciem było to, że te ulepszenia utrzymywały się przez kilka dni po zakończeniu stymulacji światłem. Zamiast wywoływać tylko tymczasowy wzrost aktywności, aktywowanie interneuronów VIP wydawało się pozostawiać obwód w zdrowszym stanie, sugerując, że nawet krótkie interwencje mogą promować dłużej trwające zmiany w sposobie funkcjonowania mózgu.

Zastrzeżenia i wnioski

Myszy to nie ludzie. Jednak obserwowanie aktywności określonych typów komórek mózgowych w czasie rzeczywistym nie jest możliwe u ludzi, co czyni modele mysie szczególnie użytecznymi do zrozumienia, jak HD zakłóca obwody mózgowe.

Co ważne, sposób, w jaki naukowcy aktywowali neurony VIP – inżynieria genetycznainżynieria genetyczna technika stosowana przez naukowców do zmiany genów (DNA) zwierzęcia lub innego organizmu ażeby jego komórki wytwarzały różne białka lub zachowywały się inaczej połączona ze stymulacją światłem – jest narzędziem eksperymentalnym, a nie leczeniem, które można by obecnie zastosować u ludzi.

Mimo to ta praca oferuje inną perspektywę na HD. Podczas gdy wiele badań koncentruje się na tym, co idzie nie tak z DNA, RNARNA substancja chemiczna, podobna do DNA, tworzy cząsteczkę 'wiadomości’, wykorzystywana przez komórkę podczas produkcji białek jako kopia robocza genu. i białkami wewnątrz komórek, to badanie oddala się, żeby pokazać, jak zmiany w sposobie komunikowania się komórek mózgowych ze sobą mogą kształtować zachowanie – i że przywrócenie równowagi tym sieciom może zrobić różnicę.

Podsumowanie

• Określona grupa hamujących komórek mózgowych (interneurony VIP) staje się niezwykle cicha u myszy modelujących HD, zakłócając równowagę aktywności w obwodach ruchowych.
• Ten brak równowagi powoduje, że inne neurony hamujące stają się nadmiernie aktywne, uniemożliwiając neuronom promującym ruch wysyłanie silnych sygnałów do prążkowia.
• Używając optogenetyki – techniki, która aktywuje wybrane neurony światłem – naukowcy przywrócili aktywność neuronów VIP, przywrócili równowagę obwodu i znormalizowali komunikację między komórkami mózgowymi.
• Myszy z HD wykazały poprawę ruchu przez kilka dni po leczeniu, sugerując, że przywracanie zdrowej aktywności obwodów mózgowych może stać się nową strategią terapeutyczną, chociaż potrzeba znacznie więcej pracy, zanim można by to zastosować u ludzi.