Gościnna perspektywa na Dzień Wdzięczności: Dlaczego choroba Huntingtona może być najlepszą inwestycją neuronauki

Co roku w Dzień Wdzięczności – 23 marca – społeczność osób dotkniętych chorobą Huntingtona (CH) zatrzymuje się, aby zastanowić się nad badaczami, klinicystami, rodzinami i rzecznikami, którzy umożliwiają tę pracę.

W tym roku obchodzimy tę okazję, dzieląc się gościnnym artykułem Roy’a Maimona, doktora nauk, adiunkta inżynierii biomedycznej na NYU i badacza CH specjalizującego się w komórkach macierzystych i regeneracji mózgu. Roy niedawno opublikował artykuł, w którym sugeruje, że CH, ze swoją wyjątkową klarownością genetyczną, przewidywalnym przebiegiem choroby i głęboko zjednoczoną społecznością, może być jednym z najpotężniejszych punktów wyjścia do zrozumienia i naprawy mózgu.

Pomyśleliśmy, że nie ma lepszego dnia niż Dzień Wdzięczności, aby się nim podzielić. CH dała neuronauce tak wiele. Artykuł Roy’a wyjaśnia dlaczego.

Z dumą dzielimy się tutaj gościnnym artykułem Roy’a, napisanym jego własnymi słowami. Poniżej przedstawiamy jego perspektywę, oferowaną jako głos, który chcemy wzmocnić: badacza, który zajął się nauką o CH i znalazł nie tylko fascynujący problem, ale także społeczność, której warto być częścią.

Rzadka choroba o niezwykłej klarowności

Neuronauka rzadko cieszy się czystymi eksperymentami.

Większość zaburzeń mózgu to mozaiki genów ryzyka, starzenia się, stylu życia i przypadku, które zaciemniają ich pochodzenie.

CH jest inna.

Zaczyna się od pojedynczej ekspansji genetycznej, powtarzającego się odcinka liter DNA w genie huntingtyny (HTT). Jeśli odziedziczysz wystarczająco długie powtórzenie, rozwinie się u ciebie choroba. Ta wyraźna klarowność sprawia, że CH jest naukowo bezcenna.

Taką tezę postawiłem w niedawnym eseju w Trends in Molecular Medicine, zatytułowanym „Choroba Huntingtona jest dziś najlepszą inwestycją w neuronaukę”. Nagłówek artykułu znalazł się na okładce tomu, odzwierciedlając prostą ideę: CH może być jednym z najpotężniejszych punktów wyjścia do zrozumienia i naprawy mózgu.

Potęga zegara molekularnego

Ekspansja HTT działa jak zegar molekularny.

Dziesiątki lat przed pierwszym mimowolnym ruchem czy subtelną zmianą poznawczą, badanie krwi może ujawnić, kto jest nosicielem ekspansji.

Niewiele chorób neurologicznych oferuje taką dalekowzroczność.

Ta przewidywalność pozwala badaczom zadać pytanie, które jest prawie niemożliwe gdzie indziej. Na przykład, co się stanie, jeśli zainterweniujemy, zanim neurony zaczną obumierać?

Choroba o przewidywalnym przebiegu

Zmiany w mózgu w CH podążają zaskakująco spójnym wzorcem.

Wczesne uszkodzenia koncentrują się na prążkowiu, głębokiej strukturze mózgu zaangażowanej w ruch i podejmowanie decyzji. Z czasem włączają się połączone regiony zewnętrznej, pofałdowanej części mózgu, zwanej korą.

Nawet w obrębie prążkowia niektóre neurony są szczególnie wrażliwe, podczas gdy ich sąsiedzi pozostają stosunkowo odporni.

Dlaczego niektóre komórki są kruche, a inne wytrzymałe, to duża zagadka. CH oferuje kontrolowany system do jej zbadania.

Pole doświadczalne dla nowych terapii

Ponieważ genetyczna przyczyna CH jest tak precyzyjna, choroba stała się polem testowym dla nowych terapii.

Antysensowne oligonukleotydy (ASO) mają na celu obniżenie produkcji szkodliwego białka huntingtyny. Terapie genowe próbują dostarczyć długotrwałe instrukcje genetyczne, które modyfikują produkcję genu. Inne podejścia celują w mechanizmy naprawy DNA, które, jak się uważa, napędzają ekspansję powtórzeń.

Nie każde badanie kliniczne zakończyło się sukcesem. Ale każde z nich pogłębiło nasze zrozumienie biomarkerów, dostarczania leków i sposobów mierzenia zmian w ludzkim mózgu.

Czy mózg może się odbudować?

CH stawia również jeszcze bardziej ambitne pytanie.

Czy mózg dorosłego człowieka może się regenerować?

Prążkowie znajduje się w pobliżu strefy podkomorowej, jednego z niewielu miejsc w mózgu dorosłego człowieka zdolnych do generowania nowych neuronów.

My i inni badacze wykazaliśmy w badaniach na zwierzętach, że wzmocnienie tego procesu tworzenia nowych neuronów, zwanego neurogenezą, może częściowo odbudować uszkodzone obwody. Inne strategie eksperymentalne obejmują przeszczepianie zdrowych komórek do regionów mózgu dotkniętych chorobą.

Te pomysły są wciąż na wczesnym etapie, ale CH stanowi wyjątkowo mierzalne pole testowe. Zapewnia znaną mutację, zdefiniowane komórki docelowe i przewidywalny harmonogram do wystąpienia choroby.

Jeśli regeneracja zadziała w CH, może to zmienić nasze myślenie o leczeniu neurodegeneracji w szerszym kontekście.

W moim laboratorium rozwijamy tę ideę i wykorzystujemy CH jako model.

Ludzie stojący za nauką

To, co czyni CH wyjątkową, to nie tylko biologia. To także ludzie.

Świat CH jest niezwykle zjednoczony.

Jest to jedna z niewielu dziedzin biomedycyny, gdzie osoby z CH, naukowcy i klinicyści dzielą tę samą przestrzeń. Regularnie spotykamy się z rodzinami. Widzimy ich odwagę i poczucie humoru.

Razem świętujemy i razem przeżywamy żałobę.

To właśnie ta kultura sprawia, że badania nad CH są nie tylko produktywne, ale także głęboko osobiste. Kiedy dołączasz do tej społeczności, stajesz się częścią czegoś, co naprawdę ma znaczenie.

Na spotkaniach dotyczących CH nauka rzadko kończy się wraz z wykładami.

Pomysły są kontynuowane na korytarzach, podczas kolacji, a czasem w nieoczekiwanych miejscach. Na jednym z ostatnich spotkań, ja i moi koledzy oraz drodzy przyjaciele, również badacze CH, Carlos Chillon Marinas i Sonia Vázquez-Sánchez, zorganizowaliśmy nawet improwizowaną imprezę w kamperze, który wynajęliśmy podczas konferencji, gdzie rozmowy między naukowcami, klinicystami i rodzinami trwały długo w wieczór.

Takie momenty często inicjują nowe współprace.

Są one częścią powodu, dla którego ta dziedzina rozwija się tak szybko.

Dlaczego inwestycje w CH przynoszą korzyści wszystkim

CH dotyka około jednej na ~4000 osób na całym świecie.

Ta liczba może wydawać się mała, ale jej wpływ naukowy jest ogromny.

Każdy dolar zainwestowany w CH tworzy narzędzia, modele i biomarkery, które przyspieszają odkrycia w całej neuronauce.

Dla studentów jest to jeden z najszybszych sposobów na poznanie nauki z prawdziwym przełożeniem na terapie.

Dla fundatorów i inwestorów jest to niezwykle efektywne miejsce do alokacji zasobów.

Dziś badania nad CH obejmują wiele dyscyplin. Linie komórek macierzystych stworzone od pacjentów, dokładne śledzenie objawów w stosunku do progresji choroby, duże badania historii naturalnej, zaawansowane obrazowanie i terapia genowa – wszystko to przyczynia się do rosnącej liczby przekładania nauki na leki.

Niewiele chorób oferuje tak kompletny pomost między biologią molekularną a medycyną kliniczną.

Centrum przyszłych odkryć

Wierzę, że New York University (NYU) jest wyjątkowo dobrze przygotowany, aby służyć jako krajowe centrum badań nad chorobą Huntingtona.

Uniwersytet łączy inżynierię, neuronaukę, medycynę kliniczną i naukę o danych w ramach jednego ekosystemu. Odkrycia mogą szybko przechodzić od wglądu molekularnego do badań klinicznych z udziałem pacjentów.

NYU prowadzi również silne programy w zakresie terapii genowej, terapii RNA, rozwoju biomarkerów i modelowania obliczeniowego.

Równie ważne jest to, że bliskość głównych ośrodków klinicznych i społeczności CH pozwala na stałe zaangażowanie z rodzinami żyjącymi z CH.

Plan naprawy mózgu

Jeśli ostatecznym celem neuronauki jest zrozumienie mózgu na tyle dobrze, aby go naprawić, choroba Huntingtona może oferować najbardziej bezpośrednią drogę naprzód.

Jej genetyczna klarowność zamienia złożoność w szansę.

Jej infrastruktura badawcza zamienia inwestycje w wpływ.

A jej społeczność zamienia naukę w przynależność.

Dla mnie CH to coś więcej niż choroba do badania.

To plan, jak neuronauka może przejść od odkrycia do wyleczenia.