Na jaką skalę rozprzestrzeniona jest choroba Huntingtona?

Choroba Huntingtona (HD) jest spowodowana zbyt długimi powtórzeniami liter C-A-G w kodzie genetycznym. Każdy, kto rozwija HD, rodzi się z 36 lub więcej powtórzeniami CAG, ale nie każdy z 36 lub więcej powtórzeniami CAG faktycznie zostaje zdiagnozowany z HD. Dzieje się tak, ponieważ albo nie są jeszcze wystarczająco dorośli, by mieć objawy, albo mają objawy, ale nie otrzymali prawidłowej diagnozy od lekarza. Z tego powodu matematyczne modele liczby osób z HD nie pokrywają się z liczbą osób, które zostały przetestowane predykcyjnie lub zdiagnozowane w klinice. Naukowcy podjęli próbę nowego sposobu obliczania, ile osób ma HD, ale nie zostało zdiagnozowanych.

Trzy powtarzające się litery – 36 lub więcej powoduje HD

Powtarzające się litery C-A-G w genie huntingtyny, które powodują HD, są jak trzy litery powtórzone na konkretnej stronie książki. Osoby, u których rozwija się HD, rodzą się z 36 lub więcej powtórzeniami CAG, jednym po drugim, w ten sposób: …CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … (To swoją drogą 40 CAG.)

Genetyczna przyczyna HD oznacza, że każdy, u kogo rozwija się choroba, ma identyczny i łatwy do zidentyfikowania region w swoim kodzie genetycznym, który może być wykorzystany do testów diagnostycznych lub predykcyjnych. Kiedy lekarz podejrzewa, że ktoś ma HD, na podstawie objawów, zleca test, który liczy liczbę powtórzeń CAG, jaką dana osoba posiada. Jeśli wynik tego testu wykaże 36 lub więcej powtórzeń CAG w genie huntingtyny, wówczas ta osoba jest formalnie diagnozowana z HD. Zliczanie wszystkich tych osób z formalną diagnozą HD jest sposobem, w jaki mierzy się rozpowszechnienie HD.

Jednak nie każdy, kto ma 36 lub więcej powtórzeń, jest diagnozowany z HD. Po pierwsze, ktoś może zdecydować się na test predykcyjny, ponieważ mógł odziedziczyć 36 lub więcej powtórzeń, ale nie jest jeszcze w wieku, w którym pojawiają się objawy HD. Ktoś taki, kto otrzymuje wynik testu z 36 lub więcej powtórzeniami CAG, ale jeszcze nie ma objawów HD, jest zwykle nazywany osobą genowo-poztywną. Te osoby nie są uwzględniane przy obliczaniu rozpowszechnienia, ponieważ nie mają jeszcze objawów HD.

Ale są też osoby, które mają 36 lub więcej powtórzeń CAG i objawy HD, które nie zostały przetestowane. Może to być spowodowane brakiem odpowiedniego dostępu do opieki zdrowotnej, negatywnym piętnem społecznym związanym z HD lub obawami związanymi z ubezpieczeniem. Istnieje również możliwość, że osoby te nigdy nawet nie podejrzewały, że mogą mieć HD. Może to być spowodowane tym, że albo nie wiedzą o historii HD w swojej rodzinie, albo są pierwszą osobą w rodzinie, u której rozwija się choroba. To rodzi pytanie, ile osób z 36 lub więcej powtórzeniami CAG ma objawy HD, ale nie jest uwzględnianych w statystyce. Dane o HD?

Znalezienie wszystkich osób z 36 lub więcej powtórzeniami CAG – jak duża jest skala problemu?

Ustalenie, ile jest osób mających 36 lub więcej powtórzeń CAG, które nigdy nie zgłosiły się do lekarza, jest trochę jak góra lodowa- jesteśmy w stanie zobaczyć jedynie jej małą część, wystającą ponad wodę, jednak prawdziwa skala problemu nie jest znana. Widoczna część góry lodowej to osoby, które otrzymują pozytywny wynik testu na 36 lub więcej powtórzeń CAG – je możemy zobaczyć i policzyć.

Ta część góry lodowej, która jest ukryta przed naszym wzrokiem pod powierzchnią wody to osoby, które mają 36 lub więcej powtórzeń CAG, ale nie poddały się testom. Większość tych osób w ukrytej części góry lodowej jest zbyt młoda, aby mieć objawy HD, mimo że mają 36 lub więcej powtórzeń CAG, dodatkowo przynajmniej część ukrytej części góry lodowej to osoby z objawami HD, które nigdy nie są testowane ani diagnozowane.

Badacze HD próbowali ustalić, ile osób ma 36 lub więcej powtórzeń CAG, ale nie zostało poddanych testom, i są blisko odpowiedzi. Niektórzy naukowcy anonimowo przetestowali tysiące osób z ogółu społeczeństwa, aby ustalić, ile z nich ma 36 lub więcej powtórzeń CAG w genie huntingtyny. Badacze z nowszą technologią i większymi pulami DNA zaktualizowali te liczby. Obecnie przyjęte stanowisko brzmi, że około 1 na 400 osób ma 36 lub więcej powtórzeń CAG w Europie i Ameryce Północnej, gdzie HD jest najbardziej powszechne.

Ile osób ma HD, ale nigdy nie poddaje się testom?

Jak zostało wspomniane, 1 na 400 osób ma 36 lub więcej powtórzeń CAG, trzeba jednak pamiętać, że niektóre z tych osób są zbyt młode, aby rozwinąć objawy HD. Ile osób z 36 lub więcej powtórzeniami CAG faktycznie ma objawy HD, ale nie zostało przetestowanych ani zdiagnozowanych?

To pytanie okazało się zaskakująco trudne do odpowiedzi, ponieważ nie wiemy, ile osób w tej „podwodnej części góry lodowej” faktycznie ma objawy HD, możemy jedynie policzyć osoby z objawami HD, które są testowane i diagnozowane w gabinecie lekarskim.

Niektórzy badacze uważają, że duża część osób w ukrytej części góry lodowej nie ma HD i nigdy nie zachoruje na HD, co na pewno jest piękną perspektywą. Ale dlaczego ci badacze maja taką opinię? Ponieważ 1 na 400 to już znacznie więcej osób niż kiedykolwiek zostaje diagnostycznie przetestowanych.

Rozpowszechnienie HD wynosi około 1 na 8000. To jest liczba osób, które faktycznie zostają zdiagnozowane z HD przez lekarza, co jest znacznie mniejszą liczbą (około jednej dziesiątej!) niż liczba wszystkich osób, które mają 36 lub więcej CAG (1 na 400). Nawet po uwzględnieniu osób, które są geno-pozytywne i zbyt młode, aby mieć objawy, pozostałoby ogromna liczba nieznanych przypadków HD, co niektórzy badacze uważają za nielogiczne. Inni badacze uważają, że większość osób z 36 lub więcej CAG ostatecznie rozwinie objawy HD, jeśli będą żyć wystarczająco długo, ale nie zostaną poddani testom i odpowiednio diagnozowani. Mogą mieć objawy, które po prostu nie zostają zauważone jako HD, szczególnie jeśli są w bardzo podeszłym wieku. To pojęcie osób mających objawy HD, ale nie otrzymujących diagnozy, nazywa się niedoszacowaniem. Dosłownie oznacza to, że niektóre osoby z HD są nieuwzględnione w obliczaniu rozprzestrzenienia HD.

Wykorzystanie matematyki do rozwiązania problemu

Znana grupa badawcza z Massachusetts General Hospital niedawno zajęła się tym problemem, używając nowego podejścia matematycznego do zbadania skali niedoszacowania. Zaczęli od powyższego pytania: ile osób ma HD, ale nie jest zdiagnozowanych?

Aby oszacować, ile osób ma 36 lub więcej CAG i może mieć objawy HD, badacze wykorzystali interesującą cechę powtórzeń CAG wśród ludzi: jest coraz mniej każdego CAG, im są dłuższe. 17 jest najczęstszą liczbą powtórzeń CAG u ludzi, ale jest mniej osób z 18 powtórzeniami CAG, jeszcze mniej z 19 powtórzeniami CAG, i coraz mniej aż do 36 powtórzeń CAG.

To jest częściowo powód, dla którego HD jest stosunkowo rzadką chorobą: ponieważ powtórzenia 36 lub więcej CAG są w rzeczywistości dość rzadkie wśród ludzi w ogóle. Dr Jong-Min Lee i jego zespół wykorzystali tę obserwację do oszacowania, ile powtórzeń CAG z 36 lub więcej powinno być znalezionych wśród milionów ludzi.

Więcej niż oczekiwano – ale to wciąż tylko szacunki

Badacze oszacowali, że około 1 na 325 osób ma 36 lub więcej powtórzeń CAG. To trochę więcej niż zgłoszono w anonimowych badaniach wspomnianych wcześniej. Ale ważne jest, aby zauważyć, że jest to liczba symulowana, a nie bezpośrednio testowana na ludziach, więc nie wiemy, czy jest bardziej prawdopodobna niż 1 na 400.

Badacze następnie przeprowadzili dalsze obliczenia, aby symulować wiek ludzi, oszacować, ile osób powinno rozwinąć objawy HD, a także oszacować, ile zmarłoby z powodu HD lub innych przyczyn. Te złożone obliczenia są potrzebne, biorąc pod uwagę, że ludzie rozwijają HD w różnym wieku i również umierają w różnym wieku. Zastosowali te obliczenia do całkowitej liczby osób z 36 lub więcej CAG i udało się! Te obliczenia dały szacunek liczby osób z 36 lub więcej CAG, które faktycznie mają objawy HD. Na koniec badacze porównali ten szacunek liczby osób z HD z opublikowanym rozpowszechnieniem HD, czyli ile osób zostało formalnie policzonych na podstawie klinicznej diagnozy. Zaskakująco, szacują, że tylko około 50% osób z objawami HD może być uwzględnionych w rozpowszechnieniu.

Co z resztą?

Dlaczego połowa osób szacowanych na mających HD mogłaby nie być zdiagnozowana i odpowiednio policzona? Istnieje wiele potencjalnych wyjaśnień. Jednym z nich jest to, że niektórzy ludzie mają objawy, ale ich nie rozpoznają lub nie szukają testów. Innym jest to, że niektórzy ludzie mają subtelne objawy w późniejszym okresie życia, które są po prostu mylone ze starością. Albo być może powtórzenia CAG między 36 a 39 – powtórzenia znajdujące się w szarej strefie znanej jako zmniejszona penetracja – nie prowadzą do objawów HD tak często, jak myśleliśmy. Powtórzenia CAG między 36 a 39 są spotykane w ogólnej populacji, ale nie są tak powszechne u osób zdiagnozowanych z HD. Wciąż nie wiemy, jak często te powtórzenia CAG między 36 a 39 mogą prowadzić do objawów HD.

To czego możemy być pewni to to, że badacze tacy jak ci ciężko pracują, aby dowiedzieć się, ile osób ma HD i jak je znaleźć. Lepsze zrozumienie, ile osób ma gen HD, ale nie rozwija objawów choroby, lub robi to bardzo późno w życiu, mogłoby pomóc naukowcom wydłużyć okres zdrowia i/lub życia osób z HD i pomóc w opracowaniu przyszłych terapii.

Podsumowanie

• HD jest spowodowane 36+ powtórzeniami CAG w genie huntingtyny, ale nie każdy z tą ekspansją jest zdiagnozowany.
• Szacunki dotyczące częstości występowania nie odpowiadają rzeczywistości, ponieważ wiele osób z genem nie jest badanych ani diagnozowanych.
• Badania populacyjne sugerują, że ~1 na 400 (a możliwe, że nawet 1 na 325) osób w Europie/Ameryce Północnej ma 36+ powtórzeń — znacznie więcej niż ~1 na 8000 zdiagnozowanych klinicznie.
• Ta rozbieżność rodzi dwie możliwości: albo wielu nosicieli nigdy nie rozwija HD, albo wiele osób z objawami pozostaje niezdiagnozowanych (niedoszacowanie).
• Nowy model matematyczny sugeruje, że tylko ~50% osób z objawami HD jest formalnie zdiagnozowanych.
• Przyczyny niedoszacowania mogą obejmować brak badań, subtelne objawy o późnym początku, błędną diagnozę lub zmniejszoną penetrację przy 36–39 powtórzeniach.
• Zrozumienie pełnej „góry lodowej” występowania HD jest kluczowe dla przygotowania metod leczenia i wspierania rodzin.

Dowiedz się więcej

Oryginalny artykuł naukowy, „Znaczące niedoszacowanie w chorobie Huntingtona” (otwarty dostęp).