Genetyczna 'szara strefa’ choroby Huntingtona: co to wszystko oznacza?
Allele pośrednie i niepełna penetracja – wyjaśnienie genetycznej 'szarej strefy’ choroby Huntingtona
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Na popularne życzenie, specjalny artykuł na często mylący temat 'alleli pośrednich’ i 'niepełnej penetracji’ – genetycznej 'szarej strefy’, która często pojawia się w dyskusjach dotyczących testów genetycznych na chorobę Huntingtona.
Poddanie się testowi genetycznemu na chorobę Huntingtona to niezwykle stresujący czas. Jedyne, co chcesz usłyszeć, gdy idziesz po wynik, to czy zachorujesz na HD, czy nie. Większość osób otrzymuje jasną odpowiedź na to pytanie, ale dla niewielkiej mniejszości odpowiedź nie jest tak prosta, ponieważ otrzymują wynik w 'szarej strefie’ znanej jako 'allel o niepełnej penetracji’ lub 'allel pośredni’. Znaczenie tych wyników może być mylące, ale mamy nadzieję, że ten artykuł pomoże wyjaśnić sprawę.
Podstawy genetyki
Geny składają się z materiału genetycznego zwanego DNA. DNA to kod dla całego życia i składa się z kombinacji 4 'liter’ – A, C, G i T. Naukowo te genetyczne litery nazywane są 'zasadami nukleotydowymi’.
Gen HD dostarcza kod dla białka huntingtyny, a każdy dziedziczy dwie kopie tego genu – po jednej od każdego z rodziców. Mutacja genetyczna powodująca HD to długa sekwencja powtarzających się nukleotydów C-A-G w genie HD.
Naukowcy uwielbiają żargon i czasami używają terminu 'allel’ zamiast gen; ale zasadniczo te terminy oznaczają to samo.
Liczba powtórzeń CAG w genie HD określa, czy dana osoba zachoruje na HD w ciągu swojego życia. Każdy ma dwie kopie genu HD – jedną od ojca i jedną od matki. Badanie HD polega na zmierzeniu długości powtórzeń CAG w obu genach HD danej osoby, przy użyciu DNA uzyskanego z próbki krwi.
Liczba powtórzeń CAG w genie HD może wahać się od mniej niż 10 do ponad 120. Średnia liczba powtórzeń CAG wynosi około 17. HD jest chorobą 'dominującą’, co oznacza, że wystarczy, aby jeden z dwóch genów HD danej osoby miał większą niż normalnie liczbę powtórzeń CAG, aby rozwinęła się u niej choroba.
Dwa fakty są dość proste:
Jeśli obie kopie genu HD danej osoby zawierają 26 lub mniej powtórzeń, nie zachoruje ona na HD, ani żadne z jej dzieci.
oraz
Jeśli jedna kopia genu HD danej osoby ma 40 lub więcej powtórzeń, zachoruje ona na HD w ciągu swojego życia, a każde z jej dzieci będzie miało 50% ryzyko odziedziczenia rozszerzonego genu HD.
Gen HD z 40 lub więcej powtórzeniami nazywany jest genem o pełnej penetracji. Oznacza to, że dana osoba na pewno zachoruje na HD w swoim życiu, o ile nie umrze przedwcześnie z innej przyczyny.
’Szara strefa’
Kliniczne znaczenie wyników staje się bardziej skomplikowane, gdy gen HD ma długość powtórzeń między 27 a 39 CAG – często opisywaną jako 'szara strefa’.
Osoby z genem HD zawierającym od 36 do 39 powtórzeń znajdują się w zakresie 'niepełnej penetracji’. U niektórych osób w tym zakresie rozwiną się objawy choroby, a u innych nie.
Niestety, nie można przewidzieć, które osoby z genem o niepełnej penetracji zachorują, a które nie. Jeśli objawy wystąpią, mają tendencję do pojawiania się później w życiu i są zwykle mniej nasilone.
Dzieci osoby z genem HD w zakresie 'niepełnej penetracji’ mają 50% ryzyko odziedziczenia genu o 'niepełnej’ lub 'pełnej’ penetracji.
’Allele pośrednie’ z kolei mają długość powtórzeń między 27 a 35 CAG. Osoby z allelem pośrednim same nie zachorują na HD, ale może istnieć ryzyko rozwoju HD u ich dzieci.
A co z przyszłymi pokoleniami?
Liczba powtórzeń CAG w genie HD może być niestabilna, gdy gen jest przekazywany następnemu pokoleniu. Oznacza to, że liczba powtórzeń CAG może się zwiększyć lub zmniejszyć, gdy gen jest przekazywany od rodzica do dziecka.
Nie wiemy na pewno, dlaczego gen HD jest niestabilny, ale sądzimy, że ma to coś wspólnego z dokładnością kopiowania DNA przez komórki. Gdybyś miał za zadanie wpisać 'CAG’ 50 razy, mogłoby się okazać, że przypadkowo wpisujesz kilka dodatkowych 'CAG’ lub kilka za mało. Mechanizmy w komórkach, które kopiują DNA, również popełniają błędy przy kopiowaniu długich odcinków powtarzającego się DNA.
Zmiany w długości powtórzeń nazywane są 'ekspansjami’, gdy więcej powtórzeń CAG jest przekazywanych następnemu pokoleniu, i 'kontrakcjami’, gdy mniej powtórzeń CAG jest przekazywanych następnemu pokoleniu.
Niestabilny gen HD powoduje problemy, jeśli chodzi o przewidywanie, co stanie się w następnym pokoleniu. Chociaż osoby z allelami pośrednimi (27 do 35 powtórzeń) nigdy same nie doświadczą objawów HD, powtórzenie odziedziczone przez ich dzieci może być dłuższe niż ich własne. Ich dzieci są narażone na ryzyko odziedziczenia genu o niepełnej lub pełnej penetracji.
W ten sam sposób ktoś z genem o niepełnej penetracji (36 do 39 powtórzeń) może przekazać dziecku gen o pełnej penetracji, jeśli gen ulegnie ekspansji.
Kilka czynników może wpływać na to, czy dojdzie do ekspansji. Pierwszym jest początkowa długość powtórzenia CAG. Normalne długości powtórzeń 26 lub mniej są stabilne i nie zmieniają się przy przekazywaniu. Ale geny o pełnej penetracji – te z długością powtórzeń 40 lub więcej – są bardziej podatne na ekspansję w następnym pokoleniu.
Allele pośrednie i o niepełnej penetracji są generalnie bardziej stabilne niż geny o pełnej penetracji, ale nadal mogą ulec ekspansji, dając początek dłuższym powtórzeniom w następnym pokoleniu.
Inne czynniki wpływające na ekspansję powtórzeń CAG to płeć i wiek rodzica. Ojcowie są znacznie bardziej skłonni niż matki do przekazania genu HD z większą liczbą powtórzeń CAG. Jednak płeć dzieci nie ma znaczenia.
Starsi ojcowie są bardziej skłonni niż młodsi ojcowie do przekazania rozszerzonej kopii. Może to wynikać z faktu, że nowe plemniki są wytwarzane przez całe życie mężczyzny, co pozwala na więcej błędów w kopiowaniu DNA wraz z wiekiem mężczyzny.
Obecnie nie jest możliwe dokładne oszacowanie ryzyka ekspansji powtórzeń CAG u osób z allelami pośrednimi lub o niepełnej penetracji. Jednak uważa się, że ryzyko przekazania przez osoby z allelami pośrednimi lub o niepełnej penetracji rozszerzonego allelu swoim dzieciom jest niewielkie.
Znaczenie historii rodzinnej.
Możliwe jest zachorowanie na HD, nawet jeśli nie ma znanych członków rodziny z tą chorobą. Około 10% osób z HD nie ma historii rodzinnej.
Czasami wynika to z tego, że rodzic lub dziadek został błędnie zdiagnozowany z inną chorobą, taką jak choroba Parkinsona, podczas gdy w rzeczywistości mieli HD. Teraz, gdy mamy wiarygodny test genetyczny, nie zdarza się to tak często jak kiedyś.
W innych rodzinach HD pojawia się po raz pierwszy, ponieważ rodzic, który zachorowałby na HD, zmarł z innej przyczyny, zanim zaczął wykazywać objawy, ale już przekazał gen swoim dzieciom.
Innym sposobem, w jaki HD może pojawić się w rodzinie bez wcześniejszej historii, jest wystąpienie nowej mutacji genetycznej dla HD. Nowe mutacje pochodzą z alleli pośrednich. Dzieje się tak, gdy rodzic z allelem pośrednim (27-35 powtórzeń) przekazuje rozszerzony allel w zakresie HD. Później w życiu syn lub córka zachorują na HD, ale rodzic z allelem pośrednim pozostanie bez objawów. Allele pośrednie są często identyfikowane u rodziców, których dzieci mają nową mutację HD.
Allele pośrednie nie występują tylko w rodzinach, w których zidentyfikowano nową mutację – mogą również pojawiać się w rodzinach, w których HD jest znane. Dzieje się tak, gdy ktoś z allelem pośrednim, kto nie pochodzi z rodziny z HD, ma dzieci z kimś, kto ma allel o pełnej penetracji.
Jeśli jedno z dzieci tej pary zdecyduje się później na test genetyczny HD, może się dowiedzieć, że nie odziedziczyło genu HD od rodzica dotkniętego HD, ale odziedziczyło allel pośredni od drugiego rodzica. Rodziny są często zaskoczone, gdy dowiadują się, że istnieje allel pośredni po stronie bez HD – ale w rzeczywistości jest to najczęstszy sposób identyfikacji alleli pośrednich dla HD.
Obecnie nie jest możliwe dokładne oszacowanie ryzyka, że ktoś z allelem pośrednim lub o niepełnej penetracji przekaże rozszerzony allel swoim dzieciom. Ryzyko jest małe, ale trwają dalsze badania w tym obszarze.
Podsumowanie
Niewielka liczba osób poddających się testowi na HD otrzyma wynik, który mieści się w 'szarej strefie’ alleli pośrednich i niepełnej penetracji.
Osoba z allelem pośrednim (27-35 powtórzeń CAG) nie zachoruje na HD. Jej dzieci mają niskie ryzyko odziedziczenia genu ze zwiększoną liczbą powtórzeń CAG, w zakresie niepełnej lub pełnej penetracji.
Osoba z allelem o niepełnej penetracji (36-39) może, ale nie musi zachorować na HD w ciągu swojego życia. Jej dzieci mają 50% ryzyko odziedziczenia genu HD o niepełnej lub pełnej penetracji.
Allele pośrednie i o niepełnej penetracji oznaczają, że wyniki testów predykcyjnych nie zawsze są czarno-białe. Naukowcy pracują nad lepszym zrozumieniem tych genów z 'szarej strefy’, abyśmy mogli lepiej przygotować ludzi do testów i wyjaśniać wyniki pacjentom i ich rodzinom.
Podziękowania
HDBuzz dziękuje Alicii Semaka za jej ekspercką poradę dotyczącą ryzyka związanego z allelami pośrednimi. Alicia jest doradcą genetycznym w Centrum Medycyny Molekularnej i Terapeutyki na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej, która bada ryzyko genetyczne w HD.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
