Raport CHDI: Dzień 1

W pierwszym z naszych codziennych raportów z dorocznego spotkania CHDI na temat terapii HD w Palm Springs, informujemy o strategiach wyłączania szkodliwego genu i poprawy komunikacji między komórkami mózgu.

W centrum spotkania dotyczącego terapii CHDI są trzy dni prezentacji naukowych prowadzonych przez światowej klasy naukowców pracujących nad znalezieniem skutecznych metod leczenia. Prezentacje te obejmowały szeroki wybór różnych podejść do zrozumienia i leczenia HD. Tematami pierwszego dnia, we wtorek 8 lutego, były 'Obniżanie poziomu huntingtyny jako podejście terapeutyczne’ oraz 'Wczesna dysfunkcja neuronalna’.

Postępy w wyciszaniu huntingtyny

Nieprawidłowo wydłużony gen HD jest główną przyczyną wszystkich problemów związanych z chorobą. Gen nakazuje wszystkim komórkom organizmu produkcję nieprawidłowej formy białka zwanego huntingtyną. Białka są maszynami, które umożliwiają komórkom funkcjonowanie, ale nieprawidłowe białko huntingtyny, określane jako 'zmutowana huntingtyna’, jest szkodliwe dla komórek i powoduje ich nieprawidłowe działanie, a ostatecznie śmierć. Gdybyśmy mogli pozbyć się szkodliwego białka, istnieje duża szansa, że moglibyśmy spowolnić postęp choroby lub nawet zapobiec uszkodzeniom.

Nie możemy bezpośrednio naprawić problemu z genem w mózgach ludzi, ale naukowcy mogą zaprojektować specjalne ukierunkowane substancje chemiczne, które wnikają do komórek i nakazują im ignorować sygnał, który normalnie powodowałby produkcję białka HD. Nieprawidłowy gen nadal tam jest, ale ukierunkowane cząsteczki 'wyciszają’ jego przekaz, dzięki czemu komórki produkują mniej szkodliwego białka. Ta technika 'wyciszania genów’ jest jednym z najbardziej obiecujących sposobów walki z HD. Rzeczywiście, Dyrektor Naukowy CHDI, Robert Pacifici, ujawnił w swoim przemówieniu otwierającym, że CHDI zamierza przeznaczyć 50% swoich zasobów na wyciszanie huntingtyny, czyniąc to swoim głównym priorytetem.

Kilka grup badaczy pracuje równolegle nad różnymi technikami zmniejszania poziomu określonego białka, w tym nad 'interferencją RNA (RNAi)’ i 'antysensownymi oligonukleotydami (ASO)’. Są to nieco różne rodzaje ukierunkowanych substancji chemicznych i nie wiemy jeszcze, które będą najlepsze w wyciszaniu genu.

Zanim rozważymy wyłączenie zmutowanego białka huntingtyny, musimy zrozumieć, czy istnieją jakieś problemy związane z tym podejściem. Scott Zeitlin z Uniwersytetu Wirginii zastanawiał się, ile huntingtyny jest potrzebne, aby utrzymać komórki w zdrowiu. Każdy ma dwie kopie genu huntingtyny – jedną od matki i jedną od ojca. Grupa Zeitlina była jedną z trzech w połowie lat 90., która stworzyła myszy bez genu huntingtyny. Te myszy zmarły przed urodzeniem, co pokazuje, że huntingtyna jest bardzo ważna podczas rozwoju organizmu. Ale co z okresem po urodzeniu myszy – czy huntingtyna jest nadal ważna? Wstępne dane sugerują, że tak, a grupa Zeitlina opracowała nowe myszy, które pozwalają mu dokładnie kontrolować ilość produkowanej przez nie huntingtyny. Pierwsze z tych myszy właśnie się urodziły i w ciągu najbliższych miesięcy powinien być w stanie wykorzystać je do odkrycia, ile dokładnie huntingtyny jest potrzebne, aby utrzymać myszy w zdrowiu.

Karen Chen pracuje nad zupełnie inną chorobą – rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA), więc dlaczego mówiła na konferencji o terapiach HD? Cóż, podobnie jak HD, SMA jest spowodowana pojedynczą mutacją genetyczną i jest to również choroba neurodegeneracyjna – oznacza to, że neurony działają nieprawidłowo i przedwcześnie obumierają. Badacze SMA są również podekscytowani technikami, które mogą włączać lub wyłączać poszczególne geny.

Fundacja SMA uzyskała zachęcające wyniki z badań na zwierzętach dotyczących zmiany poziomów białka w SMA. Prowadzili również rozmowy z agencjami rządowymi, które regulują licencjonowanie leków, i są optymistycznie nastawieni, że badanie kliniczne zmiany poziomów białka w SMA może ruszyć do końca 2011 roku. Posiadanie już trwających takich badań ułatwi rozpoczęcie badań w HD, gdy techniki i metody leczenia zostaną udoskonalone.

Istnieje mit, że firmy farmaceutyczne nie są zainteresowane pracą nad leczeniem HD, ponieważ jest to zbyt rzadka lub zbyt trudna do leczenia choroba. Obecność Andreasa Weissa na tej konferencji obaliła ten mit, ponieważ kieruje on zespołem badawczym HD w Novartis, jednej z największych firm farmaceutycznych na świecie. Novartis pracuje nad HD od kilku lat i poczynił imponujące postępy. Pracują nad opracowaniem metod leczenia, które obniżają poziom huntingtyny, ale rozumieją, że możliwość pomiaru poziomów huntingtyny byłaby niesamowicie pomocna w celu wyboru najlepszych leków i sprawdzenia, czy działają. Zespół Weissa opracował dokładny sposób pomiaru huntingtyny oparty na sposobie, w jaki odbija ona światło. Te techniki będą naprawdę przydatne dla całej społeczności badawczej HD i świetnie jest wiedzieć, że zasoby firm takich jak Novartis są skoncentrowane na poszukiwaniu metod leczenia HD.

Ta konferencja obejmuje kilka prezentacji naukowych od starszych pracowników CHDI, przedstawiających aktualizacje ich skoordynowanych wysiłków. Doug Macdonald jest Dyrektorem ds. Odkrywania Leków w CHDI i kieruje pracami nad wyciszaniem huntingtyny we współpracy z wieloma różnymi laboratoriami na całym świecie. CHDI wspiera równolegle kilka różnych technik obniżania poziomu huntingtyny, aby jak najszybciej sprawdzić, która technika jest najlepsza i najbezpieczniejsza. Kilka zespołów odniosło sukces w wyłączaniu genu u zwierząt, co spowodowało nie tylko obniżenie poziomu huntingtyny, ale także poprawę funkcjonowania komórek i objawów. Postępy w projektowaniu leków i technologie umożliwiające bezpośrednie pompowanie leków do mózgu są na dobrej drodze do przezwyciężenia problemów z dostarczaniem leków do części mózgu, gdzie są potrzebne. Na koniec Macdonald zasugerował sukces w kierunku opracowania nowych technik skanowania mózgu, które mogłyby ostatecznie powiedzieć nam, ile nieprawidłowej huntingtyny jest obecne w mózgach pacjentów z HD. Takie skany okazały się przydatne w innych chorobach, takich jak choroba Alzheimera. Wyraźnie widać, że wysiłki CHDI w zakresie wyciszania huntingtyny czynią doskonałe postępy.

Komunikacja neuronalna w HD

Neurony to komórki mózgowe, które komunikują się ze sobą za pomocą przekaźników chemicznych. Te komórki umożliwiają działanie naszego mózgu i to właśnie one są tracone w HD. Neurony nie wchodzą w interakcje przypadkowo, komunikują się ze sobą w bardzo konkretnych miejscach zwanych 'synapsami’. Synapsa to małe połączenie między dwoma neuronami – generalnie mogą one komunikować się z innymi komórkami tylko poprzez te na stałe połączone miejsca.

Wiadomo, że proces komunikacji między neuronami jest zmieniony w HD. Lynn Raymond z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej omówiła swoją pracę próbującą zrozumieć, jak komórki mózgowe są nadmiernie pobudzane w HD. Zbyt duża ilość chemicznej komunikacji między neuronami może powodować ich przedwczesną śmierć. Prace w laboratorium Raymond i innych wykazały, że u myszy modelowych HD występuje zbyt dużo komunikacji przez określoną grupę kanałów, które przekazują wiadomości w synapsach między neuronami. Co ciekawe, istnieją leki, które mogłyby selektywnie korygować problemy, które opisała. Jeden lek, Memantyna, jest zatwierdzony do stosowania w chorobie Alzheimera i gdy podawano go myszom HD w niskiej dawce, korygował nadmierne pobudzenie, które zaobserwowała u myszy. Jej laboratorium nadal pracuje nad zrozumieniem szczegółów tego procesu, w nadziei na zidentyfikowanie dodatkowych sposobów ingerencji w ten proces.

Istnieją więc różnice w tym, jak neurony sygnalizują sobie nawzajem, ale dlaczego? Don Faber z Albert Einstein College of Medicine przedstawił prace swojej grupy próbującej zrozumieć, jak komunikacja neuronalna jest zmieniona w HD. Używając leku o nazwie retigabina, który jest obecnie testowany u ludzi z epilepsją, odkrył, że może korygować ważne aspekty komunikacji neuronalnej w neuronach myszy z HD. Wraz z CHDI planuje eksperymenty, aby sprawdzić, czy ten lek poprawia objawy u myszy.

Ponieważ HD powoduje problemy z ruchem, wielu naukowców interesuje się badaniem części mózgu, które kontrolują ruch. Michael Orth z Uniwersytetu w Ulm interesuje się częścią mózgu zwaną 'korą ruchową’. Kora to pofałdowana zewnętrzna powierzchnia mózgu. Orth używa techniki zwanej 'przezczaszkową stymulacją magnetyczną’ do badania tego konkretnego regionu. Technika ta wykorzystuje bardzo silne magnesy do wywoływania 'wyładowań’ lub sygnalizacji określonych neuronów do ich sąsiadów. Umieszczając magnes na obszarze mózgu kontrolującym mięśnie dłoni, może na przykład spowodować, że badani zginają określone mięśnie dłoni. Orth nie jest zainteresowany sterowaniem pacjentami z HD jak marionetkami, ale raczej tym, jak aktywny jest region kory ruchowej ich mózgu. Odkrył, że kora ruchowa u osób z mutacją HD wymaga silniejszej stymulacji, aby wywołać ruchy dłoni. Sugeruje to, że kora ruchowa jest 'przytłumiona’ u osób nosicieli mutacji HD, prawdopodobnie jeszcze przed wystąpieniem objawów HD. Ta technika może pomóc naukowcom zrozumieć, jak dochodzi do załamania komunikacji w mózgu dotkniętym HD.

Jest jasne, że CHDI podjęło stanowczą decyzję o uczynieniu badań nad komunikacją poprzez synapsy jednym z głównych kierunków działań. Robert Pacifici zasugerował, że 25% wysiłków CHDI jest kierowanych na zrozumienie i naprawę zmian w synapsach w HD. Vahri Beaumont kieruje nowym zespołem CHDI badającym synapsy i przedstawił prezentację obejmującą ich wysiłki. Zespół ten będzie pracował nad zrozumieniem, po pierwsze, jak komunikacja neuronalna jest zmieniona w HD, a po drugie, jak naprawić te problemy. Pracują nad zrozumieniem, które z wielu modeli HD u myszy i szczurów najlepiej odzwierciedlają zmiany w synapsach u pacjentów z HD. CHDI ma 5 różnych projektów rozwoju leków, które są ukierunkowane na różne aspekty funkcjonowania synaps w HD. Jeden z nich, we współpracy z Pfizer Neuroscience, koncentruje się na białku zwanym fosfodiesterazą-10. Blokowanie działania tego białka u myszy korygowało większość zmian w synapsach spowodowanych mutacją HD. Te leki stały się ekscytującymi nowymi potencjalnymi rozwiązaniami w HD.

NeuroSearch to europejska firma, która opracowała lek znany jako ACR-16 lub Huntexil na HD. Przeprowadzono duże badania kliniczne w Europie (MermaiHD) i Ameryce Północnej (HART), aby zbadać korzyści tego leku w łagodzeniu niektórych objawów ruchowych w HD. Choć nie są jeszcze rozstrzygające, dane z tych badań sugerują, że lek może być skuteczny. Nicholas Waters, dyrektor generalny NeuroSearch, przedstawił prace swojej firmy próbującej wykorzystać myszy do szczegółowego zrozumienia, jak działa lek. Zrozumienie tego, co naukowcy nazywają 'mechanizmem działania’, mogłoby pomóc NeuroSearch w opracowaniu nowych i lepszych leków.

Wnioski na zakończenie dnia

Dzisiejszy dzień był pełen ekscytujących prezentacji, obejmujących szeroki zakres celów. Jest jasne, że CHDI zdecydowało się bardzo wyraźnie skoncentrować swoje zasoby na konkretnych obszarach. Daje nam to nadzieję, że te obszary są bliżej opracowania leków, które mogłyby modyfikować przebieg HD. Czekajcie na więcej ekscytujących badań jutro!

Dowiedz się więcej

• Fundacja CHDI
• Często zadawane pytania
• Blog Gene Veritas