Wykorzystanie mocy wirusów w leczeniu choroby Huntingtona
Naukowcy projektują wirusa, który skuteczniej dostarcza leki wyciszające geny w całym mózgu.
Nowe terapie na schorzenia takie jak choroba Huntingtona są w drodze, ale dostarczenie leków do komórek mózgu może być dużym wyzwaniem. Grupa naukowców przeprojektowała i przetestowała nieszkodliwego wirusa, który może skutecznie dostarczać komunikat 'wyciszający gen’ w całym mózgu u myszy, znacznie dalej niż mogą dotrzeć naturalnie występujące wirusy. Co więcej, można go podawać poprzez proste wstrzyknięcie do krwi, co daje ogromny potencjał w badaniach nad wyciszaniem genów i nie tylko.
Dostarczanie zaawansowanych terapii do komórek mózgu
Choroba Huntingtona jest spowodowana błędem w kodzie genetycznym – błędem w DNA, który prowadzi do tworzenia toksycznego białka, zmutowanej huntingtyny. Z czasem ten wadliwy element budulcowy niszczy komórki mózgowe.
Jedną z podstawowych strategii w poszukiwaniu metod leczenia HD jest wysyłanie komunikatu do komórek mózgu, nakazującego im zatrzymanie produkcji szkodliwego białka huntingtyny. To jest podstawa wyciszania genów w HD. Istnieje kilka różnych podejść do tego typu terapii, w tym trwające badanie kliniczne, które było tematem niedawnych wiadomości Buzz.
Ponieważ każda komórka zawiera błąd HD w swoim genetycznym planie, głównym wyzwaniem w badaniach nad wyciszaniem genów jest to, jak dostarczyć leki do jak największej liczby obszarów mózgu, najlepiej bez konieczności stosowania inwazyjnych zabiegów, takich jak operacja mózgu. Ponieważ HD jest coraz częściej postrzegana jako zaburzenie całego mózgu, najskuteczniejsza terapia powinna mieć szeroki zasięg, eliminując zmutowaną huntingtynę w dużym procencie komórek nerwowych.
Jesteśmy podekscytowani niedawnym postępem technologicznym w tej dziedzinie – zmodyfikowanym wirusem, który ma potencjał do dostarczania terapii przeciwko HD skuteczniej niż było to wcześniej możliwe. Jest to wczesny etap badań i nie jest jeszcze gotowy do testów na ludziach, ale ostatecznie mógłby pozwolić na niechirurgiczne podawanie leków wyciszających geny, które mogłyby dotrzeć dalej i skuteczniej przez mózg.
Wykorzystanie mocy wirusów
Naukowcy od dawna wykorzystują wirusy do badania dostarczania materiału genetycznego w całym mózgu. Nie mówimy o czynnikach wywołujących choroby, takich jak grypa – są to naturalnie występujące, ale nieszkodliwe wirusy, które naukowcy zmodyfikowali do celów badawczych. Celem w dziedzinie choroby Huntingtona jest wykorzystanie naturalnej zdolności wirusów do wnikania do komórek, a następnie wypełnienie ich genetycznymi komunikatami, które powstrzymają mózg przed produkcją zmutowanej huntingtyny.
Co ważne, jedną ze szczególnych cech leków 'wyciszających geny’ jest to, że są one wykonane z chemikaliów podobnych do DNA. To właśnie dzięki temu mogą one wchodzić w interakcje z maszynerią w komórkach, która zamienia genetyczny przepis w białko.
Wirusy to zasadniczo małe pakiety materiału genetycznego – DNA lub pokrewnej substancji zwanej RNA – otoczone zewnętrzną powłoką. Powierzchnia wirusa jest pokryta cząsteczkami, które działają jak klucze oszukujące komórkę, aby otworzyła swoje drzwi i wpuściła wirusa do środka. Po dostaniu się do środka, wirus pęka i uwalnia swój materiał genetyczny. Jest to podstępne, ponieważ komórka traktuje nowy plan genetyczny tak, jakby miał tam być od początku, produkując części wirusa obok swojej własnej działalności.
W przypadku większości wirusów, takich jak przeziębienie, ta nowa informacja genetyczna przejmuje maszynerię komórki, powodując wytwarzanie milionów nowych wirusów, dopóki układ odpornościowy nie zauważy intruza i nie wyrzuci ich. Ale do celów badań nad mózgiem, naukowcy mogą przeprojektować zarówno opakowanie wirusa, jak i jego zawartość. Mogą wyposażyć kapsyd w nowy zestaw kluczy molekularnych, a następnie wypełnić go materiałem genetycznym, który ma pełnić funkcję terapeutyczną – na przykład blokowanie genu HD.
„Jeden z wirusów, AAV-AS, okazał się być bardzo dobry w przenikaniu do neuronów. Białkowe klucze, które do niego dołączono, były wysoce skuteczne w otwieraniu molekularnych drzwi na powierzchni neuronów.”
Do eksperymentów z dostarczaniem leków wyciszających geny w laboratorium, naukowcy historycznie używali nieszkodliwego typu wirusa zwanego wirusem związanym z adenowirusami lub AAV. Podczas gdy wiele AAV może przemieszczać się z krwiobiegu do mózgu, zwykle nie radzą sobie dobrze z wnikaniem do neuronów, komórek niezbędnych do funkcjonowania mózgu. Zamiast tego, częściej dostają się do komórek 'wspierających’ mózgu. Aby leczyć zaburzenia neurodegeneracyjne jak HD, ważne jest dostarczenie ładunku bezpośrednio do neuronów – i to jak największej ich liczby.
Projektowanie wirusa, który dostanie się do neuronów
Niedawno zespół współpracowników z Massachusetts i Alabamy zmodyfikował AAV i przetestował, czy mogą one łatwiej wnikać do neuronów i szeroko rozprzestrzeniać się w mózgu. Miguel Sena-Esteves, naukowiec pracujący w Centrum Terapii Genowej w UMass Medical School, kierował badaniem. Naukowcy genetycznie zmodyfikowali zewnętrzną powierzchnię AAV, dodając dodatkowe łańcuchy białek i testując, czy te nowe 'klucze’ pozwolą wirusowi lepiej wnikać do różnych typów komórek w mózgu.
Przetestowali swoje nowo stworzone klucze molekularne, wstrzykując wirusy myszom przez żyłę. To ważny punkt – AAV może przemieszczać się przez krwiobieg i wnikać do mózgu bez potrzeby inwazyjnej operacji.
Włamanie i wejście – oraz blokowanie huntingtyny
Jeden wirus, nazwany AAV-AS, okazał się bardzo dobry w wnikaniu do neuronów, lepszy niż wszystkie inne. Białkowe klucze, które dołączyli, były wysoce skuteczne w otwieraniu molekularnych drzwi na powierzchni neuronów. Wypełniając kapsydy AAV kodem genetycznym do wytwarzania świecącego zielonego białka, mogli łatwo pokazać, że wirus dotarł do wielu części mózgu i rdzenia kręgowego myszy.
Bardziej skuteczny i daleko sięgający system dostarczania ma ogromny potencjał, nie tylko do opracowywania nowych leków, ale także do podstawowych badań nad funkcjonowaniem mózgu.
Następnym krokiem było wypełnienie przyjaznego neuronom kapsydu wirusa materiałem wyciszającym geny i sprawdzenie, czy jest skuteczny u myszy. W tym przypadku użyli cząsteczki wyciszającej gen zwanej mikroRNA. Wybrali mikroRNA, które blokowałoby produkcję mysiej huntingtyny, zapakowali je w wirusa AAV-AS i przetestowali na normalnej myszy.
Pojedyncze leczenie wirusem wstrzykniętym do żyły w ogonie myszy zmniejszyło poziom mysiej huntingtyny w wielu obszarach mózgu – w tym do 40-50% spadku w prążkowiu – bardzo głębokim regionie mózgu dotkniętym wcześnie w chorobie Huntingtona. Jest to imponujące, nawet w porównaniu z badaniami, w których stosowano operację, aby wprowadzić terapie wyciszające geny do mózgu.
Kolejne kroki dla technologii AAV
To niewątpliwie ekscytujące odkrycie i z czasem może być naprawdę ważne dla przyszłych leków wyciszających geny w leczeniu choroby Huntingtona. Jak zawsze, jest kilka ważnych punktów do odnotowania.
Co ważne, naukowcy nie użyli mysiego modelu HD do testowania swojego wirusa – wyciszyli normalną huntingtynę u zdrowych myszy, aby udowodnić, że ich wirus może wnikać do neuronów i wykonać zadanie wyciszenia genu. To oczywiście nie jest ostateczny cel – terapie wyciszania genów HD mają na celu wyciszenie zmutowanej huntingtyny, prawdziwego winowajcy. Ale teraz, gdy technologia istnieje, naukowcy mają możliwość wypełnienia nowego kapsydu AAV-AS lekiem wyciszającym gen HD przeciwko zmutowanej huntingtynie i sprawdzenia, czy mogłoby to mieć korzystny wpływ na objawy u myszy. To prawdopodobny następny krok.
Wirus przemieszcza się dość dobrze przez mózg, ale nie jest doskonały, a dalsze badania będą nadal zajmować się wyzwaniem dostarczania leków do neuronów. Jak wiele przełomów naukowych, część tego odkrycia była przypadkowa – nikt nie jest pewien, dlaczego ten klucz molekularny na powierzchni AAV-AS był tak skuteczny w wprowadzaniu wirusa do neuronów. To będzie kolejny temat przyszłych badań.
W międzyczasie, oto główne rzeczy, które są fajne w nowo opracowanym wirusie:
- Może być wstrzyknięty do krwiobiegu i dotrzeć do mózgu
- Może wnikać do neuronów skuteczniej niż wcześniej testowane wirusy
- Może rozprzestrzeniać się po całym mózgu
- Może przenosić skuteczny materiał wyciszający geny
Ta technologia jest daleka od gotowości do wypróbowania na ludziach – najpierw będzie wymagała starannego testowania na wielu gatunkach, aby sprawdzić, czy byłaby bezpieczna i skuteczna. Niemniej jednak, ta praca będzie ważna dla rozwoju terapii wyciszania genów w chorobie Huntingtona i innych zaburzeniach. Bardziej skuteczne systemy dostarczania wirusowego otwierają również wiele nowych dróg badań nad funkcjonowaniem mózgu.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
