Aktualizacje od uniQure dotyczące ich terapii genowej w chorobie Huntingtona

uniQure to firma specjalizująca się w terapii genowej, która pracuje nad eksperymentalnym lekiem na chorobę Huntingtona (HD) o nazwie AMT-130, podawanym podczas operacji mózgu. To bezprecedensowe genetyczne podejście do leczenia HD, a bezpieczeństwo jest najważniejszym priorytetem w pierwszych badaniach na ludziach. Komunikat prasowy i publiczna prezentacja w czwartek 23 czerwca przedstawiły 12-miesięczne dane dotyczące bezpieczeństwa i obniżania poziomu huntingtyny z pierwszej kohorty (grupy) 10 osób z HD, które przeszły operację. HDBuzz miał również okazję porozmawiać z dr Ricardo Dolmetschem, Prezesem ds. Badań i Rozwoju w uniQure, aby uzyskać dodatkowe wyjaśnienia dotyczące udostępnionych informacji. Ogólnie lek i operacja były dobrze tolerowane, bez poważnych problemów z bezpieczeństwem do tej pory. Trudno jest interpretować dane dotyczące obniżania poziomu huntingtyny z tak małej grupy, ale to, co do tej pory zaobserwowano, wygląda obiecująco – przyjrzyjmy się, co to oznacza i co dalej w tym badaniu.

Pierwsza terapia genowa dla HD

Zacznijmy od przypomnienia podstaw tego badania. Terapia genowa to technika, która ma na celu trwałą modyfikację podstawowych instrukcji, z których zbudowane są żywe organizmy. Istnieją różne cele i różne metody transportu takich leków do części ciała i mózgu, ale kluczowym punktem jest to, że terapia genowa dąży do trwałości, jednorazowego podania, aby leczyć chorobę genetyczną u jej podstaw. Większość terapii genowych HD koncentruje się na technice zwanej obniżaniem poziomu huntingtyny, która celuje w gen huntingtyny lub jego cząsteczkę przekaźnikową, RNA. Celem jest wyłączenie genu i zmniejszenie ilości szkodliwego białka huntingtyny, które gromadzi się w mózgu, z zamiarem spowolnienia pogarszających się objawów HD.

uniQure opracowuje terapię genową HD o nazwie AMT-130. Stosują podejście, w którym fragment sztucznie wytworzonego materiału genetycznego jest pakowany wewnątrz nieszkodliwego wirusa i dostarczany bezpośrednio do części mózgu najbardziej dotkniętej przez HD, prążkowia. Wymaga to jednorazowego zabiegu chirurgicznego, podczas którego wykonuje się mikroskopijne otwory w czaszce i używa się maleńkich igieł do wstrzyknięcia wirusa w sześć różnych miejsc głęboko w mózgu. Lek rozprzestrzenia się do wielu komórek mózgowych i tworzy małe fabryki produkujące rodzaj genetycznego mikro-przekazu, który informuje komórkę, aby produkowała mniej białka huntingtyny.

Stan badań klinicznych uniQure nad HD

uniQure spędziło kilka lat testując swój lek w różnych modelach laboratoryjnych i na zwierzętach, w tym na świniach posiadających gen HD. Następnie, gdy okazało się, że mogą bezpiecznie osiągnąć obniżenie poziomu huntingtyny w dużym mózgu zwierzęcym, w 2020 roku rozpoczęli pierwsze badanie na ludziach, znane jako HD-Gene-TRX1. Do tej pory 36 osób jest zapisanych w różnych kohortach (grupach) tego badania w USA i Europie, niektórzy otrzymują niską dawkę AMT-130, niektórzy wysoką dawkę, a niektórzy przechodzą operację pozorowaną, w której nie używa się igieł i nie podaje się leku, ale wykonuje się maleńkie otwory.

W zeszłotygodniowym komunikacie prasowym i prezentacji dla inwestorów uniQure podzieliło się danymi z pierwszej kohorty 10 uczestników z HD. 6 z tych osób otrzymało niską dawkę AMT-130, a 4 były w grupie „kontrolnej”, która przeszła pozorowaną operację. Oprócz wykazania, że lek i procedura były bezpieczne i dobrze tolerowane, uniQure mogło podzielić się danymi dotyczącymi obniżenia poziomu huntingtyny od 7 uczestników, 4 z grupy AMT-130 i 3 z grupy kontrolnej.

Bardzo mała liczba osób oznacza, że dane są zmienne i należy je interpretować z ostrożnością. Niemniej jednak, może być powód do ekscytacji, nawet przy tak małej grupie.

Co zostało przedstawione w komunikacie prasowym?

Komunikat prasowy z 23 czerwca przedstawił podstawowe dane dotyczące skutków ubocznych procedury chirurgicznej, poziomów huntingtyny po 1 roku oraz białka zwanego NfL, które może służyć jako wskaźnik zdrowia mózgu. W zasadzie, to co udostępnili, dotyczy przede wszystkim bezpieczeństwa, a następnie „biomarkera” pokazującego, jak komórki mózgu mogą reagować na leczenie, oraz miary czy lek działa biologicznie w zamierzony sposób – znane jako „zaangażowanie celu”.

Bezpieczeństwo i tolerancja

To najprostsza część do zinterpretowania i stanowi solidnie dobre wieści. 10 uczestników było ściśle obserwowanych przez okres 1 roku, a główne skutki uboczne, których doświadczyli, były związane z operacją, która ogólnie była bardzo dobrze tolerowana. Operacja może trwać większość dnia i jedna osoba miała zakrzep krwi z powodu długiego unieruchomienia, który szybko ustąpił. Inna osoba doświadczyła majaczenia po operacji, okresu poważnego zdezorientowania, który czasami występuje po znieczuleniu, i to również szybko minęło. To były najpoważniejsze skutki uboczne; inne przykłady mniejszych to bóle głowy po operacji oraz ból lub zawroty głowy po nakłuciach lędźwiowych w celu pobrania próbek płynu mózgowo-rdzeniowego.

Pomiary w płynie mózgowo-rdzeniowym

10 uczestników pierwszej kohorty miało wykonane nakłucia lędźwiowe przed operacją („stan wyjściowy”) a następnie 1, 3, 6, 9 i 12 miesięcy później. Miało to umożliwić uniQure zmierzenie zmian w poziomach huntingtyny, jak również innych biomarkerów, takich jak NfL, które mogą pomóc w uzyskaniu obrazu zdrowia mózgu.

• Biomarkery: Tymczasowy wzrost NfL

  Biomarker to coś w organizmie, co można zmierzyć, aby dać nam obraz aspektu zdrowia danej osoby. W przypadku choroby neurodegeneracyjnej jak HD, idealny biomarker zmienia się wiarygodnie wraz z pogorszeniem stanu i wraca do normy pod wpływem leczenia. NfL, które jest uwalniane przez chore komórki mózgowe, ma tendencję do wzrostu wraz z postępem HD, dlatego jest coraz częściej mierzone w ramach badań klinicznych na ludziach. Jednak krótkotrwały wzrost NfL może również wskazywać na różne rodzaje stresu komórek mózgowych, takie jak ten spowodowany tymczasowo przez inwazyjną operację mózgu. Zgodnie z oczekiwaniami, uczestnicy HD-Gene-TRX1, którzy otrzymali lek, mieli wzrost NfL, który pojawił się zaraz po operacji i powoli wracał do poziomu wyjściowego. U osób, które przeszły pozorowaną operację bez igieł i leku, poziomy NfL pozostawały mniej więcej takie same w tym okresie.

• Zaangażowanie celu: obniżone poziomy huntingtyny

  Celem terapii uniQure, z biologicznego punktu widzenia, jest ukierunkowanie na genetyczny „komunikat” tworzony przez gen huntingtyny, tak aby w komórkach mózgu powstawało mniej białka huntingtyny. Więc dla AMT-130, „zaangażowanie celu” oznacza niższe poziomy huntingtyny. Byli w stanie dokonać dokładnych pomiarów przed i po tylko u części uczestników, ale mimo tej przeszkody, już teraz wygląda na to, że AMT-130 może obniżać poziom białka huntingtyny. U osób, które otrzymały lek, stwierdzono, że poziomy huntingtyny spadały z czasem i po 12 miesiącach były średnio o około 50% niższe. U osób z grupy pozorowanej operacji występowała duża zmienność poziomów huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale ogólnie wyglądały one na dość stabilne. Znowu, liczby są zbyt małe, aby mówić o istotności statystycznej, ale ogólnie wygląda na to, że lek robi to, do czego został zaprojektowany.

Próby i trudności z pomiarem huntingtyny

Idealnie byłoby mieć sprytny sposób, aby spojrzeć bezpośrednio w mózgu na poziomy huntingtyny przed i po leczeniu, i naukowcy pracują nad znacznikami, które pozwoliłyby nam właśnie to zrobić, ale nie są one jeszcze gotowe do użycia w badaniach klinicznych. Zamiast tego, naukowcy mierzą bardzo małe ilości białka huntingtyny znajdującego się w płynie mózgowo-rdzeniowym jako wskaźnik zastępczy, a te pomiary są technicznym wyzwaniem dla całej dziedziny badań nad HD. Z 10 osób w tej części badania uniQure, badacze byli w stanie uzyskać wiarygodne dane dotyczące obniżania huntingtyny tylko od 7; 4 osób, które otrzymały lek i 3, które otrzymały pozorowane leczenie. Oznacza to, że patrzymy na dane z bardzo małej liczby osób, więc chociaż rzeczy wydają się zmierzać w dobrym kierunku, powinniśmy zachować ostrożność.

Innym aspektem do rozważenia jest to, że lek uniQure obniża zarówno zdrową, jak i szkodliwą huntingtynę, na podstawie tych danych, o około 50% u osób, które otrzymały niską dawkę AMT-130. Podczas publicznej prezentacji pojawiły się pytania, czy dłuższe narażenie lub wyższe dawki mogłyby prowadzić do „zbyt dużego” obniżenia huntingtyny, ale wydaje się to mało prawdopodobne z kilku powodów.

Praca, którą uniQure opublikowało na modelach zwierzęcych pokazuje, że wyższe dawki leku są bezpieczne i dobrze tolerowane przez kilka lat. U ludzi, dane do tej pory pokazują, że poziomy huntingtyny stają się coraz niższe z czasem, ale uniQure spodziewa się, że obniżanie ustabilizuje się po 12 miesiącach, jak zaobserwowali w swoich eksperymentach na modelach zwierzęcych. Pokazują również, że wyższe dawki leku nie obniżają poziomów huntingtyny znacznie bardziej niż niskie dawki; zamiast tego, lek jest w stanie rozprzestrzenić się do większej liczby części mózgu, więc ten sam poziom obniżenia jest obserwowany w większej liczbie obszarów, co ich zdaniem będzie korzystne.

Wreszcie, jest kilku uczestników badania w USA i Europie, którzy już otrzymali wysokie dawki AMT-130, i żaden z nich nie miał do tej pory poważnych niebezpiecznych skutków ubocznych.

Co dalej z AMT-130?

Chociaż te wczesne dane są zachęcające, że AMT-130 robi to, na co liczyli naukowcy – obniża poziomy huntingtyny – wciąż daleka droga przed nami, zanim mógłby to być lek do leczenia HD. Możliwe są różne scenariusze, wszystkie zależą od wyników, które uniQure ma opublikować w drugim kwartale 2023 roku.

W najlepszym i prawdopodobnie mało prawdopodobnym scenariuszu (ale możemy mieć nadzieję!), następne opublikowanie danych będzie zawierało niezwykle pozytywne wyniki, które mogłyby skłonić uniQure do ubiegania się o przyspieszone zatwierdzenie leku, aby jak najszybciej rozpocząć leczenie osób z HD. Co jest bardziej prawdopodobne, ale wciąż życzeniowe myślenie na tym etapie, to że następna aktualizacja danych potwierdzi wstępne wnioski, które wyciągnęliśmy do tej pory – lek wydaje się bezpieczny, angażuje cel poprzez obniżanie huntingtyny i być może może wykazywać pewne oznaki poprawy objawów lub spowolnienia postępu HD. W takim scenariuszu, uniQure prawdopodobnie rozpoczęłoby znacznie większe badanie fazy 3 z ponad 100 pacjentami podzielonymi na grupy kontrolną i leczenia, aby określić w większej populacji, czy lek rzeczywiście robi to, na co liczą naukowcy – spowalnia lub zatrzymuje postęp HD.

Jednak musimy być przygotowani na możliwość, że wyniki w 2023 roku nie będą takie, jak mamy nadzieję. Jedną z możliwości jest to, że lek nadal będzie bezpieczny, ale poziomy huntingtyny nie będą obniżone. To może nie być tak złe, jak się wydaje, możliwe, że potrzeba trochę czasu, aby zobaczyć mierzalny efekt AMT-130, po prostu nie wiemy, czego się spodziewać na tym etapie. Najgorszy scenariusz to taki, w którym oznaki HD u osób otrzymujących leczenie mogłyby wydawać się postępować szybciej – podobnie jak w wynikach badania tominersenu. W takim przypadku uniQure musiałoby wrócić do deski kreślarskiej.

Pomijając te wszystkie spekulacje, uniQure podejmuje konkretne kroki w celu ulepszenia operacji, a także planuje dostęp do AMT-130, gdyby wyniki tego badania okazały się korzystne. Jedną z wad tej terapii „jednorazowej” jest to, że sama procedura trwa cały dzień. W trzeciej kohorcie pacjentów uniQure planuje przetestować znacznie krótszą wersję operacji, która trwałaby tylko pół dnia.

Ogólnie rzecz biorąc, wstępne wyniki uniQure dotyczące bezpieczeństwa i obniżania poziomu huntingtyny są zachęcające. Jesteśmy wdzięczni odważnym uczestnikom tego bezprecedensowego badania terapii genowej i z niecierpliwością czekamy na następne opublikowanie danych.

Dowiedz się więcej

• uniQure ogłasza aktualizację dotyczącą grupy otrzymującej niską dawkę w badaniu klinicznym fazy I/II terapii genowej AMT-130 w leczeniu choroby Huntingtona