Sukces! Lek ASO obniża poziom zmutowanego białka u pacjentów z chorobą Huntingtona

W ogłoszeniu, które prawdopodobnie zostanie uznane za jeden z największych przełomów w chorobie Huntingtona od czasu odkrycia genu HD w 1993 roku, Ionis i Roche poinformowały dziś, że pierwsze badanie na ludziach leku obniżającego poziom huntingtyny, IONIS-HTTRx, wykazuje, że zmniejsza on ilość zmutowanej huntingtyny w układzie nerwowym oraz jest bezpieczny i dobrze tolerowany.

O co chodzi z tym obniżaniem poziomu huntingtyny?

Terapia, którą jesteśmy najbardziej podekscytowani w przypadku choroby Huntingtona, nazywa się obniżaniem poziomu huntingtyny. Możesz też usłyszeć o tym podejściu jako o wyciszaniu genów, ale obniżanie poziomu huntingtyny jest bardziej precyzyjne, co wyjaśnimy.

Każdy ma dwie kopie genu HD – jedną odziedziczoną po matce, a drugą po ojcu. U osób, które mają zachorować na HD, jedna z tych kopii genu HD jest zmieniona, czyli zmutowana w bardzo specyficzny sposób.

Tuż przy początku genu HD znajduje się powtarzająca się sekwencja, która w kodzie używanym przez naukowców do opisywania DNA brzmi C-A-G. Osoby, które nie zachorują na chorobę Huntingtona, mają około 20 powtórzeń tej sekwencji, podczas gdy u osób, które mają zachorować na HD, jest ona dłuższa, najczęściej 40 lub więcej powtórzeń CAG.

Nasze komórki używają genów jako przepisów do budowania białek – małych molekularnych maszyn, które wykonują użyteczne zadania w komórkach. Kiedy komórka potrzebuje wyprodukować więcej określonego białka, tworzone są kopie instrukcji w substancji chemicznej blisko spokrewnionej z DNA, zwanej RNA. Naukowcy nazywają tę roboczą kopię genu matrycowym RNA, ponieważ przenosi ona informacje z każdego genu z DNA do komórkowych maszyn budujących białka.

Oznacza to, że w komórce jest więcej niż jedno miejsce, gdzie możemy znaleźć informacje o mutacji HD – nienormalnie długie powtórzenie znalezione w DNA ludzi jest również kopiowane do matrycowego RNA. Ostatecznie komórki używają tego komunikatu RNA jako instrukcji do budowania białka – białka huntingtyny.

Większość badań nad HD sugeruje, że to białko huntingtyny, a nie jego gen czy matryca, powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie i obumieranie komórek mózgu u osób z HD. Ale to, co wiemy na pewno, to fakt, że każda osoba z HD ma zmutowaną kopię genu HD, który działa jako plan dla toksycznego białka. To sprawia, że zmutowany gen HD jest wrogiem numer jeden dla tych z nas, którzy pracują nad rozwojem nowych terapii.

Szybki postęp nauki w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dał naukowcom duży zestaw narzędzi do selektywnego wyłączania określonych genów. Niektóre techniki, jak antysensowne oligonukleotydy, są znane od dziesięcioleci. Nowsze techniki, zwłaszcza narzędzia do edycji genomu, takie jak CRISPR/Cas9, zostały odkryte i rozwinięte dopiero w ciągu ostatnich kilku lat.

Chociaż szczegóły technologii się różnią, w świecie HD wszystkie mają ekscytujące potencjalne zastosowanie – zmniejszenie ilości białka huntingtyny. W licznych badaniach na zwierzętach, wykorzystujących szeroki zakres tych narzędzi wyciszających, gdy badacze wyłączali nieprawidłowy gen huntingtyny, zwierzęce modele HD poprawiały się lub w ogóle nie chorowały.

To fajne badania, ale tak naprawdę nikogo nie obchodzi wyleczenie choroby Huntingtona u myszy, muszki owocowej czy robaka. Chcemy wyleczyć HD u gatunku, który jest dla nas najważniejszy – ludzi z HD.

Przypomnienie: jaka jest historia tego leku i badania?

Spośród wszystkich istniejących technologii obniżania poziomu huntingtyny, najbardziej rozwiniętym podejściem są antysensowne oligonukleotydy lub ASO. Są to krótkie, specjalnie zaprojektowane, chemicznie zmodyfikowane fragmenty DNA, które mogą swobodnie wnikać do komórek. Po dostaniu się do środka, lokalizują i pomagają zniszczyć określony matrycowy RNA – w tym przypadku ten, który instruuje komórki, jak produkować białko huntingtyny.

Ionis Pharmaceuticals w Carlsbad w Kalifornii od dziesięcioleci rozwija ASO dla różnych chorób. Lata temu zdali sobie sprawę, że HD idealnie pasuje do ich technologii, ponieważ wiemy, że jeśli u zwierząt zmniejszymy poziom białka huntingtyny w mózgu, poprawiamy ich objawy podobne do HD.

W zeszłym roku Ionis odniósł ogromny sukces z ASO na inną chorobę mózgu zwaną rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA). Te badania sprawdzały, czy ASO podawany do płynu mózgowo-rdzeniowego może pomóc poprawić stan niemowląt urodzonych z tą straszną śmiertelną chorobą. Ta sama podstawowa technologia, ale skierowana na inny gen.

Dzieci w badaniu Ionis SMA radziły sobie tak dobrze, że regulatorzy poprosili o wcześniejsze zakończenie badania, aby każde dziecko w badaniu, w tym te otrzymujące placebo, mogło otrzymać lek. Zasadniczo, gdyby choroba przebiegała normalnie, dzieci stawałyby się coraz słabsze i umierały. Ale wiele dzieci leczonych lekiem stawało się silniejsze i żyło znacznie dłużej.

Lek Ionis na SMA został następnie zatwierdzony w USA, UE i wielu innych krajach i jest obecnie podawany dzieciom z SMA na całym świecie.

A co z HD?

Ionis pracuje nad antysensownymi oligonukleotydami (ASO) dla HD od wczesnych lat 2000, najpierw w prostych komórkach, a następnie przechodząc do kilku różnych gatunków zwierząt. Efekty, które obserwowali, były obiecujące, a testowanie na ludziach stało się realną możliwością. Oczekiwania wzrosły w 2013 roku, gdy farmaceutyczny gigant Roche ogłosił partnerstwo z Ionis w celu opracowania leku ASO na HD, który nazywają *IONIS-HTTRx *. Przyniosło to ogromne zasoby i doświadczenie Roche do walki z problemem choroby Huntingtona.

W lipcu 2015 roku rozpoczęło się najbardziej ekscytujące do tej pory badanie leku na chorobę Huntingtona – takie, w którym ASO zaprojektowany do zmniejszenia produkcji białka huntingtyny został faktycznie podany ludziom z HD. Badanie miało na celu sprawdzenie bezpieczeństwa leku i tego, czy lek może zrobić to, do czego został zaprojektowany – zmniejszyć produkcję białka huntingtyny. Byliśmy naprawdę podekscytowani rozpoczęciem tego badania i napisaliśmy o jego rozpoczęciu tutaj.

W każdym wysiłku rozwoju leku pierwszym celem musi być upewnienie się, że lek nie ma toksycznych skutków ubocznych. Historia dostarcza nam wielu przykładów leków, które wydawały się dobrym pomysłem, ale miały nieoczekiwane skutki uboczne, gdy podano je ludziom.

Mając to na uwadze, Ionis i Roche zaprojektowały badanie, którego głównym celem było ustalenie, czy lek jest bezpieczny, gdy podaje się go ludziom, co musi być pierwszym krokiem w procesie rozwoju leku.

To pierwsze badanie objęło 46 osób z wczesnymi objawami HD w Niemczech, Kanadzie i Wielkiej Brytanii. Badanie rozpoczęło się w lipcu 2015 roku i miało zakończyć się w listopadzie 2017 roku. Jak zobaczysz, całe badanie odbyło się dokładnie zgodnie z harmonogramem, co nie zawsze się zdarza!

Zanim porozmawiamy o wynikach, jest kilka ważnych szczegółów, o których ludzie powinni pamiętać. Po pierwsze, leki ASO nie dostają się do mózgu, jeśli są połykane w formie tabletki. W konsekwencji, leki ASO na choroby mózgu są podawane poprzez wstrzyknięcie ich u podstawy kręgosłupa, przy użyciu techniki zwanej punkcją lędźwiową. Brzmi to trochę przerażająco, ale w rzeczywistości jest to bardzo powszechna procedura, wykonywana tysiące razy dziennie w szpitalach na całym świecie.

Po drugie, to badanie obejmowało ramię placebo. Oznacza to, że niektórzy uczestnicy przeszli przez wszystkie etapy, ale otrzymali wstrzyknięcia bez leków. Jest to absolutnie kluczowy element badań – jeśli nie mamy grupy osób bez leku, jak możemy być pewni, że zmiany, które obserwujemy, są spowodowane lekiem, a nie jakimś innym czynnikiem?

Wreszcie, dawka. Za każdym razem, gdy badacze po raz pierwszy podają lek ludziom, zaczynają od bardzo niskiej dawki. W badaniu takim jak to, formalnie nazywanym badaniem z wielokrotnym zwiększaniem dawki, pierwsi uczestnicy otrzymują niską dawkę, a uczestnicy, którzy dołączają później, otrzymują wyższe dawki leku. Pozwala to lekarzom na uważne monitorowanie osób przy każdej nowej dawce, dzięki czemu wszelkie negatywne skutki leczenia są wcześnie wykrywane.

Co się teraz stało?

W poniedziałek, 11 grudnia, Ionis wydał komunikat prasowy opisujący główne wyniki pierwszego badania IONIS-HTTRx. Nagłówek brzmiał: „Ionis Pharmaceuticals udziela licencji na IONIS-HTTRx partnerowi po UDANYM badaniu fazy 1/2a u pacjentów z chorobą Huntingtona”. Stwierdzono również: „Zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ilości zmutowanego białka huntingtyny”.

Jeśli zastanawiasz się, jak bardzo powinieneś być podekscytowany – obaj redaktorzy HDBuzz pozwolili sobie na małą radosną taneczną przerwę, gdy zobaczyli komunikat prasowy. To naprawdę wielka wiadomość!

Wyjaśnimy, dlaczego to jest tak ekscytujące wkrótce, ale jest kilka rzeczy, o których warto pamiętać.

Po pierwsze – bezpieczeństwo. Ionis i Roche bardzo uważnie monitorowały uczestników badania, szukając jakichkolwiek oznak, że lek nie jest bezpieczny. W komunikacie prasowym Ionis informuje: „profil bezpieczeństwa i tolerancji IONIS-HTTRx zaobserwowany w badaniu fazy 1/2a wspiera dalszy rozwój„. Oznacza to, że nie zaobserwowano żadnych istotnych problemów z bezpieczeństwem u uczestników, więc pierwsza przeszkoda dla tego leku w HD została pokonana i możemy przejść do kolejnych kroków.

Pamiętaj – to badanie nie zostało zaprojektowane, żeby udowodnić, że IONIS-HTTRx pomaga z objawami HD lub progresją. Głównym celem tego badania było ustalenie, że lek jest bezpieczny. Kiedy po raz pierwszy podajesz nowy lek do czyjegoś organizmu, chcesz wystawić na to jak najmniej osób, na wypadek gdyby wystąpiły nieoczekiwane problemy z bezpieczeństwem.

Pamiętaj też, że to badanie było krótkie – każdy pacjent otrzymywał zastrzyki tylko przez 4 miesiące. To za krótki czas, żeby szukać zmian w tempie progresji HD. Nawet jeśli IONIS-HTTRx okaże się cudownym lekiem, wpływ na objawy po zaledwie 4 miesiącach leczenia może być minimalny i nie spodziewalibyśmy się wykryć go w tak małym badaniu.

Więc – i to jest naprawdę ważna wiadomość – nie wiemy jeszcze, czy lek poprawił objawy HD u ludzi.

Jednak badanie było w stanie wyjść poza bezpieczeństwo w jeden ważny sposób. Za każdym razem, gdy wolontariusze w badaniu otrzymywali dawkę leku, pobierano próbkę ich płynu mózgowo-rdzeniowego – który obmywa mózg i rdzeń kręgowy.

Wcześniejsze prace wykazały, że poziomy białka huntingtyny można zmierzyć w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wydaje się, że gdy komórki chorują w trakcie przebiegu HD, część ich zawartości przedostaje się do tego płynu, który krąży wokół mózgu.

Ponieważ celem terapii obniżających huntingtynę, takich jak IONIS-HTTRx, jest zmniejszenie ilości białka huntingtyny w podatnych komórkach mózgowych, teoretycznie daje nam to świetny sposób na sprawdzenie, czy lek robi to, co ma robić. Po prostu mierzymy poziomy białka huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym przed i po leczeniu lekiem.

Uważamy, że najbardziej ekscytującą wiadomością w dzisiejszym komunikacie prasowym od Ionis jest to: „W badaniu fazy 1/2a zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ilości zmutowanej huntingtyny u pacjentów leczonych IONIS-HTTRx”. Frank Bennett, główny naukowiec Ionis, posunął się nawet do stwierdzenia, że zaobserwowane redukcje „znacznie przekroczyły nasze oczekiwania”.

Oznacza to, że u pacjentów leczonych IONIS-HTTRx nastąpiło zmniejszenie ilości białka huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Na podstawie tego wyniku wygląda na to, że lek działa zgodnie z założeniami i udało się osiągnąć obniżenie poziomu huntingtyny!

Część dotycząca zależności od dawki oznacza, że wyższe dawki leku prowadzą do niższych poziomów huntingtyny w płynie rdzeniowym. To naprawdę dobry dowód na to, że zaobserwowany efekt jest rzeczywiście spowodowany działaniem leku, a nie jakimś innym aspektem leczenia.

Co teraz?

To wielka sprawa i wszyscy w społeczności HD powinni być wdzięczni odważnym ochotnikom, którzy zgłosili się do wymagającego badania, a także ich rodzinom i opiekunom. Powinniśmy być również wdzięczni firmie Roche, a szczególnie Ionis, która wierzyła w to podejście i pracowała przez wiele lat, aby dotrzeć do tego punktu.

Ale jeszcze nie skończyliśmy! Co dalej?

Po pierwsze, musimy przeprowadzić badanie z wystarczającą liczbą osób i wystarczająco długim okresem leczenia, aby wpłynąć na przebieg objawów HD. Sukces tego pierwszego badania otwiera drogę do większego badania z udziałem setek pacjentów z HD, tak szybko, jak to możliwe.

Naukowcy zaangażowani w to badanie wiedzą, jak pilna jest potrzeba przeprowadzenia kolejnego badania. W komunikacie prasowym główna badaczka, profesor Sarah Tabrizi, powiedziała: „kluczowe jest teraz szybkie przejście do większego badania, aby sprawdzić, czy IONIS-HTTRx spowalnia postęp choroby”. Zdecydowana decyzja Roche o przystąpieniu do projektu, ogłoszona dzisiaj, jest dobrym znakiem, że takie badanie można spodziewać się wkrótce. Jak tylko szczegóły zostaną ujawnione, przeczytasz o nich na HDBuzz.

To wspaniały dzień dla społeczności HD i otwiera nam drogę do jeszcze bardziej ekscytującej pracy w 2018 roku. Po raz pierwszy w historii pacjenci z HD są leczeni lekami, o których wiadomo, że zmniejszają ilość białka huntingtyny w ich mózgu. Dopóki nie przeprowadzimy kolejnego badania, nie będziemy wiedzieć, czy to zmniejsza wpływ HD. I choć wiemy, że lek jest bezpieczny w krótkim okresie, będziemy musieli również uważnie obserwować wszelkie długoterminowe skutki uboczne. Ale stawiamy czoła temu problemowi z odnowionym entuzjazmem i nadzieją. To najlepszy wczesny prezent świąteczny, na jaki mogliśmy liczyć.

Dowiedz się więcej

• Komunikat prasowy na stronie Ionis
• Oświadczenie Ionis dla pacjentów i rodzin