Myszy HD dostarczają użytecznej porażki

Celem wszystkich w społeczności HD jest opracowanie skutecznych terapii dla tej choroby. Niedawna publikacja opisuje badanie na modelu myszy HD, które kompleksowo pokazuje, że proponowane podejście terapeutyczne nie działa. Dlaczego cieszymy się z tych złych wieści?

Badania na myszach w HD

Byłoby świetnie, gdybyśmy mogli prowadzić wszystkie nasze podstawowe badania na pacjentach z HD. Ludzie są, o ile wiemy, jedynym rodzajem zwierząt, które zapadają na HD. Ale jest wiele eksperymentów, których przeprowadzenie na ludziach byłoby niemożliwe lub nieetyczne. Aby przetestować eksperymentalne leki, na przykład, najlepiej jest najpierw wypróbować je na zwierzętach, zanim poda się lek ludziom.

Trudność polega na tym, że ponieważ nie ma zwierząt, które naturalnie chorują na HD, musimy używać genetycznych sztuczek laboratoryjnych, aby dać zwierzętom zmutowany gen HD. Robi się to na wiele różnych sposobów; nawet badacze HD są czasami zdezorientowani zakresem dostępnych modeli zwierzęcych, z których każdy ma swoje mocne i słabe strony.

Pomimo tych wszystkich różnic, podstawowe pomysły na testowanie leków na HD na zwierzętach są dość dobrze zrozumiane. Bierzemy nasze myszy HD, dajemy im jakiś rodzaj eksperymentalnego leczenia, a następnie dajemy to samo leczenie myszom bez HD, które nazywamy „kontrolnymi”. Mamy nadzieję, że leczenie pomoże sprawić, by myszy HD wyglądały bardziej jak myszy bez HD.

Transglutaminaza-2 w HD

Wiele nowych eksperymentalnych terapii HD zaczyna się od obserwacji tego, co idzie nie tak w komórkach i tkankach ludzi i myszy z HD. Jeśli naukowcy zidentyfikują proces biologiczny, który jest zwiększony w próbkach HD, pracują nad jego odwróceniem za pomocą leków lub innych technik laboratoryjnych. Jeśli normalny proces komórkowy zachodzi rzadziej w próbkach HD, naukowcy szukają sposobów na jego wzmocnienie.

Jeśli śledzisz świat badań nad HD od jakiegoś czasu, mogłeś słyszeć o małej komórkowej maszynie zwanej „transglutaminazą-2” lub TG2. W tkankach pacjentów z HD i modelach mysich aktywność TG2 jest zwiększona w porównaniu z próbkami bez HD. Na podstawie tych wyników naukowcy zastanawiali się, co by się stało, gdyby pozbyli się TG2 u myszy HD.

Wyniki z kilku laboratoriów sugerowały, że myszy HD pozbawione TG2 (tak zwane myszy „knockout”) były chronione przed niektórymi objawami i żyły dłużej niż zwykłe myszy HD. Było to szczególnie ekscytujące, ponieważ TG2 była również celem eksperymentalnego leku na HD, zwanego „cysteaminą”. Kiedy naukowcy podawali cysteaminę komórkom, blokowała ona aktywność TG2. A gdy podawano ją zwierzętom z HD, cysteamina również wydawała się mieć ochronny efekt.

Te fakty malowały dość jasny obraz: pozbądź się TG2 genetycznie lub za pomocą leku, a poprawisz stan myszy HD. Te zbieżne linie dowodów sugerują, że TG2 jest dobrym „celem” dla rozwoju leków na HD. Częściowo na podstawie tych wyników firma o nazwie Raptor Pharmaceuticals prowadzi obecnie badanie o nazwie CYST-HD, aby sprawdzić, czy leczenie cysteaminą jest korzystne dla pacjentów z HD.

Należy zauważyć, że nowsze dowody sugerowały inne sposoby, w jakie cysteamina może być korzystna dla komórek, poza samym blokowaniem TG2. Więc niezależnie od tego, czy cysteamina działa poprzez blokowanie TG2, czy nie, zdecydowanie warto dokończyć badanie CYST-HD, którego wstępne wyniki były interesujące.

Nowe odkrycia

Właśnie opublikowano nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z dwóch firm, Psychogenics Inc. i CHDI Foundation, które ma istotne znaczenie dla TG2 w HD. Na podstawie wcześniejszych wyników sugerujących, że pozbycie się TG2 było ochronne dla myszy HD, naukowcy z Psychogenics i CHDI zaczęli opracowywać nowe leki celujące w TG2.

Podczas gdy to robili, próbowali powtórzyć wczesne badania na myszach, które wykazały obiecujące efekty redukcji TG2. Replikacja jest sercem nauki – jeśli powiem, że grawitacja sprawi, że jabłko spadnie w kierunku ziemi, powinno ono spaść niezależnie od tego, kto je upuści. W przypadku skomplikowanych badań, takich jak te próby leków, replikacja jest trudniejsza do wykonania, ale nadal powinna być możliwa, jeśli efekt jest rzeczywisty.

Duży zespół naukowców próbował powtórzyć wcześniejsze wyniki, krzyżując myszy pozbawione TG2 z dwoma różnymi genetycznymi modelami HD. Badanie było bardzo starannie kontrolowane, z wykorzystaniem bardzo dużej liczby myszy. Myszy były badane pod kątem ogromnej liczby zmian behawioralnych, w tym ważnych testów zdolności myślenia. Po uśmierceniu myszy ich mózgi były dokładnie badane, aby sprawdzić, czy pozbycie się TG2 było korzystne, jak zaobserwowano we wcześniejszych badaniach.

W rzeczywistości zespoły zaobserwowały, że usunięcie TG2 z myszy HD nie było korzystne w żadnym z wielu różnych sposobów badania myszy. Ich problemy z ruchem, problemy z myśleniem i utrata masy ciała były tak samo złe bez TG2, jak z nim. Krótko mówiąc – usunięcie TG2 z myszy HD wcale nie poprawia ich stanu.

Co jest takiego dobrego w złych wiadomościach?

Na pierwszy rzut oka fakt, że teraz wiemy, że pozbycie się TG2 tak naprawdę nie pomaga myszom HD, wydaje się złą wiadomością. Ale ta kompleksowa analiza problemu robi coś naprawdę ważnego, a mianowicie udowadnia, że jest to pomysł, którego nie musimy już ścigać. Mniej celów do ścigania oznacza, że naukowcy zajmujący się HD mogą skupić swoje wysiłki i zasoby na pomysłach, które mają większe szanse powodzenia, a my uważamy, że to bardzo dobra wiadomość.

Dowiedz się więcej

• Link do oryginalnego manuskryptu, opublikowanego w czasopiśmie o otwartym dostępie PLOS One: (otwarty dostęp)