Uspokojenie układu odpornościowego pomaga myszom z chorobą Huntingtona
Lek aktywujący CB2 poprawia przeżywalność i objawy u myszy z chorobą Huntingtona poprzez uspokojenie układu odpornościowego
Uważa się, że układ odpornościowy zachowuje się nieprawidłowo w chorobie Huntingtona. Teraz wykazano, że lek aktywujący receptory CB2 na komórkach odpornościowych poprawia objawy i przeżywalność u myszy z HD – co ma interesujące implikacje dla układu odpornościowego jako celu terapii HD.
Układ odpornościowy w HD
Choroba Huntingtona jest nazywana chorobą neurodegeneracyjną, ponieważ większość objawów jest spowodowana nieprawidłowym funkcjonowaniem i obumieraniem neuronów. Jednak zmutowane białko huntingtyny, które powoduje HD, jest wytwarzane przez każdą komórkę w organizmie, a w ostatnich latach naukowcy szukają metod leczenia HD poza mózgiem.
Źródło obrazu: Society for Neuroscience (Bouchard et al.)
Jednym z odkryć, które wynikło z tego całościowego podejścia, jest to, że układ odpornościowy – nasza obrona przed infekcjami i urazami – wydaje się zachowywać nieco inaczej u pacjentów z HD.
Średnio poziomy chemicznych sygnałów odpornościowych zwanych cytokinami są wyższe niż normalnie u osób z mutacją choroby Huntingtona, nawet zanim pojawią się objawy. A białe krwinki pacjentów z HD są nadaktywne – gdy są hodowane w laboratorium i pobudzane chemikaliami z bakterii, wytwarzają więcej cytokin niż normalnie.
Powiązania między genem HD, zachowaniem układu odpornościowego a mózgiem są nadal badane. Ale już teraz pojawiają się oznaki, że sztuczna modyfikacja układu odpornościowego może być jednym ze sposobów walki z HD.
W zeszłym roku grupa badaczy pod kierownictwem dr. Paula Muchowskiego z Instytutu Chorób Neurologicznych Gladstone w Kalifornii wykazała, że zmiana chemicznego zachowania białych krwinek za pomocą leku o nazwie JM6 sprawiła, że myszy z HD żyły dłużej. A wcześniej w tym roku zespół Muchowskiego poinformował, że przeszczep szpiku kostnego od 'normalnych’ myszy do myszy z HD był umiarkowanie korzystny.
Zatem badanie układu odpornościowego w celu zrozumienia HD i jako celu możliwych terapii jest obecnie gorącym tematem. A wraz z nową publikacją w Journal of Neuroscience, zespół Muchowskiego znów tego dokonał – tym razem przedstawiając niezwykłe badanie koncentrujące się na aktywności 'receptorów CB2′ w układzie odpornościowym.
Receptory CB2?
Receptor to cząsteczka, która wystaje z komórki, czekając na dotarcie do niej chemicznego sygnału. Gdy to nastąpi, receptor uruchamia serię chemicznych zdarzeń wewnątrz komórki, ostatecznie zmieniając jej zachowanie.
Każdy receptor jest zdolny do 'wychwytywania’ tylko określonego typu chemicznego sygnału i każdy receptor wywołuje własną serię zdarzeń w komórce. Dzięki temu każda komórka w naszym organizmie może odpowiednio reagować na różne sygnały.
Receptory CB2 są częścią rodziny receptorów 'kannabinoidowych’. Nazywają się tak, ponieważ mogą być aktywowane przez substancje chemiczne zawarte w konopiach. Ale – żeby było jasne – to nie jest badanie nad konopiami!
Jedną z interesujących rzeczy dotyczących receptorów CB2 jest to, że znajdują się głównie na komórkach układu odpornościowego. Aktywacja receptorów CB2 'uspokaja’ te komórki odpornościowe, powodując, że wytwarzają mniej własnych sygnałów chemicznych – wspomnianych wcześniej cytokin.
Wiedząc o tym i wiedząc, że układ odpornościowy jest nadaktywny w chorobie Huntingtona, aktywacja receptorów CB2 powinna być korzystna. Patrząc na to z drugiej strony, wyłączenie receptorów CB2 mogłoby być niekorzystne w HD. Zespół Muchowskiego zbadał obie możliwości, zaczynając od drugiej.
Wyłączenie genu CB2
Zespół rozpoczął od zwierząt modelowych choroby Huntingtona zwanych myszami BACHD, które wytwarzają ludzkie zmutowane białko huntingtyny i rozwijają objawy podobne do HD. Objawy u myszy BACHD zaczynają się około szóstego miesiąca życia i postępują powoli.
Następnie użyli inżynierii genetycznej, aby stworzyć myszy BACHD, które nie mają genu produkującego receptor CB2. Usunięcie genu w ten sposób nazywa się genetycznym 'knockoutem’.
„Gdy badanie zostało przerwane po trzynastu tygodniach, 30% nieleczonych myszy zmarło. Ale żadna z myszy leczonych GW nie zmarła.”
Myszy BACHD bez receptorów CB2 rozwinęły objawy znacznie szybciej niż normalne myszy BACHD – około trzeciego miesiąca zamiast szóstego.
Aby sprawdzić, czy wcześniejsze wystąpienie objawów nie było spowodowane tym, że brak CB2 jest po prostu szkodliwy dla mózgu, zespół Muchowskiego zbadał trzeci zestaw myszy. Te nie miały CB2, ale nie produkowały zmutowanej huntingtyny. Te myszy wydawały się normalne. Tylko gdy obecne były obie nieprawidłowości genetyczne – produkcja zmutowanej huntingtyny i brak CB2 – u myszy pojawiły się bardzo szybko postępujące objawy.
I nie tylko objawy były gorsze u tych myszy. Naukowcy zbadali poziomy białka zwanego synaptofyzyną w ich mózgach. Synaptofyzyna jest niezbędna dla połączeń między neuronami i było jej znacznie mniej w mózgach myszy BACHD, które nie miały receptorów CB2.
Aktywacja CB2 lekiem: GW
Po tym, jak wyniki knockoutu CB2 sugerowały, że receptory CB2 robią coś, co pomaga powstrzymać objawy w chorobie Huntingtona, zespół Muchowskiego podjął następny krok, próbując zwiększyć aktywność receptorów CB2. W tym celu użyli leku aktywującego CB2 o nazwie GW405833, w skrócie GW.
Aby sprawdzić, czy aktywacja receptorów CB2 za pomocą GW jest pomocna, naukowcy użyli myszy modelowych choroby Huntingtona zwanych myszami R6/2. Te myszy rozwijają objawy w bardzo młodym wieku i szybko chorują.
GW było regularnie wstrzykiwane myszom R6/2 krótko po pojawieniu się objawów, od czwartego tygodnia życia. Ich objawy ruchowe były testowane poprzez pomiar zdolności do utrzymania równowagi. Myszy leczone GW radziły sobie lepiej niż nieleczone – mogły utrzymać równowagę na obracającym się pręcie prawie dwa razy dłużej.
Myszy R6/2 zwykle umierają po około pięciu miesiącach, ale leczenie GW przyniosło coś dość dramatycznego. Gdy badanie zostało przerwane po trzynastu tygodniach, 30% nieleczonych myszy zmarło. Ale żadna z myszy leczonych GW nie zmarła. Oczywiście, nie wiemy, jak długo żyłyby po zakończeniu badania, ale jakkolwiek na to spojrzeć, to uderzające wyniki.
Później zespół Muchowskiego zmierzył poziomy synaptofyzyny w mózgu. Przypomnijmy, że były one niższe u myszy z knockoutem CB2. U myszy leczonych GW poziomy synaptofyzyny były wyższe, co sugeruje, że jednym z korzystnych efektów GW jest poprawa połączeń między neuronami.
Przy tak dobrych wynikach wczesnego leczenia, naukowcy powtórzyli badanie, rozpoczynając leczenie miesiąc później, w ósmym tygodniu życia. Do tego czasu myszy były już dość chore. Ale lek nadal był korzystny dla problemów z ruchem i połączeń w mózgu.
Krew czy mózg?
Receptory CB2 znajdują się głównie na komórkach odpornościowych, które z kolei znajdują się głównie we krwi, szpiku kostnym i śledzionie. Mózg ma własne komórki odpornościowe, zwane mikroglejem. Ważne jest więc pytanie, które komórki GW faktycznie leczy. Czy poprawia objawy poprzez mikroglej w mózgu, czy białe krwinki w organizmie?
Zespół Muchowskiego użył sprytnego triku, aby się tego dowiedzieć. Niektórym myszom R6/2 podano dwa leki. Jednym był GW; drugim był antagonista CB2 o nazwie SR2. Antagonista to lek, który
To nie brzmi zbyt sprytnie, dopóki nie dowiesz się, że leki docierają do różnych miejsc w organizmie. GW dociera wszędzie – do krwi, narządów i mózgu. Ale SR2 nie dociera do mózgu – pozostaje we krwi i narządach. Więc ponieważ SR2 neutralizuje działanie GW w organizmie, myszy leczone oboma lekami otrzymują tylko efekty GW w mózgu.
Jeśli GW działa w mózgu, można by się spodziewać, że zwierzęta leczone podwójnie się poprawią – ale tak się nie stało. Zachorowały i zmarły tak jak nieleczone myszy. To sugeruje, że korzyści z GW wynikają z jego wpływu na komórki odpornościowe poza mózgiem.
Coś podobnego zaobserwowano w przypadku innego leku Muchowskiego, JM6. Razem te wyniki sugerują, że zmiana zachowania układu odpornościowego w organizmie może mieć korzystny wpływ na mózg, otwierając wiele nowych linii ataku w walce z chorobą Huntingtona.
Idąc o krok dalej
Jak GW działający na komórki odpornościowe może przynosić korzyści mózgowi? Jedną z możliwości jest działanie poprzez cytokiny – te cząsteczki sygnałowe układu odpornościowego, o których wspominaliśmy wcześniej. Przypomnijmy, że próbki krwi pacjentów z chorobą Huntingtona mają wyższe poziomy tych cytokin, szczególnie jednej zwanej IL-6.
Gdy zespół Muchowskiego zmierzył poziomy IL-6 u myszy leczonych GW, odkryli, że były one niższe – efektywnie, GW 'uspokoił’ nadaktywny układ odpornościowy. Więc ci ciężko pracujący naukowcy przeprowadzili kolejne badanie leku, aby dokładniej zbadać IL-6.
Tym razem podali myszom R6/2 zastrzyki z białkiem przeciwciała, które przyłącza się do IL-6 i nakazuje organizmowi jego usunięcie. Myszy leczone tym przeciwciałem zmniejszającym IL-6 miały lepszą kontrolę ruchu niż nieleczone myszy. Efekt nie był tak dramatyczny jak w przypadku GW, ale był obecny, sugerując, że obniżenie IL-6 może być jednym ze sposobów, w jaki korzyści z GW docierają do mózgu.
Podsumowanie
To badanie, reprezentujące lata pracy, daje nam wiele do myślenia.
Wiedzieliśmy już, że układ odpornościowy zachowuje się nieco inaczej w HD, ale nie byliśmy pewni, czy bezpośrednie jego leczenie jest dobrym pomysłem.
Badanie Muchowskiego dostarcza silnych dowodów na to, że receptory CB2 są ważnym łącznikiem między układem odpornościowym w organizmie a chorobą Huntingtona w mózgu.
Lek GW przyniósł dość dramatyczne korzyści tym bardzo chorym myszom R6/2, ale GW nigdy nie był testowany na ludziach, więc potrzebne będzie wiele testów bezpieczeństwa, aby upewnić się, że nie jest szkodliwy. Leki aktywujące receptory CB są dopuszczone w niektórych krajach (na przykład Sativex na objawy stwardnienia rozsianego), ale nie ma na rynku specyficznego aktywatora CB2.
Warto też pamiętać, że inne leki, które poprawiały stan myszy R6/2, nie były dotąd skuteczne w testach na ludziach, ponieważ żadne zwierzę nie jest doskonałym modelem choroby Huntingtona.
Jednym z interesujących aspektów tego badania jest łagodna korzyść z przeciwciała IL-6. Co ciekawe, taki lek jest już dopuszczony do stosowania u ludzi w leczeniu zapalenia stawów – nazywa się tocilizumab (lub Actemra). Badanie kliniczne tego leku w chorobie Huntingtona jest możliwe i prawdopodobnie szybciej doszłoby do skutku niż badanie GW.
Na koniec – bo wiemy, że wciąż się nad tym zastanawiasz – to badanie nie może nam powiedzieć nic użytecznego o tym, czy marihuana jest pomocna dla pacjentów z chorobą Huntingtona. Chociaż marihuana zawiera cząsteczki aktywujące CB2, zawiera też setki innych substancji chemicznych, z których wiele ma inne efekty biologiczne, które nie zostały przebadane w HD. Więc chociaż wiemy, że marihuana jest popularna w HD i nie tylko, nie możemy dać jej naukowej pieczęci zatwierdzenia na podstawie tego badania.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
