O myszach i ludziach: wykorzystanie modeli zwierzęcych do badania choroby Huntingtona
Modele zwierzęce choroby Huntingtona: co mówią nam o chorobie i jak mogą pomóc w opracowaniu nowych terapii
Jesteś bardziej podobny do myszy, niż mogłoby ci się wydawać! Obecnie naukowcy mogą badać HD przy użyciu 'modelowych’ myszy, much, owiec i innych zwierząt. Ale jak te modele pomagają nam zrozumieć HD i jak je leczyć – oraz jakie są pułapki polegania na modelach zwierzęcych?
Co wąsy i ogony mogą nam powiedzieć o HD?
Wiele z tego, co wiemy o HD, można prześledzić do odkryć naukowych z badań na zwierzętach. Jednak tworzenie modeli dla chorób ludzkich jest dla naukowców trudnym zadaniem. 'Modele zwierzęce’ to określenie, którego używamy dla zwierząt, które zostały genetycznie zmodyfikowane, aby zawierały zmutowany gen choroby, który wywołuje objawy choroby ludzkiej. Te modele doprowadziły do ważnych odkryć w nauce i były niezwykle przydatne w badaniu chorób ludzkich na mniejszą skalę.
Jest wiele rzeczy, które modele zwierzęce mogą nam powiedzieć, a które byłyby niemożliwe lub zajęłyby zbyt dużo czasu, gdybyśmy ograniczyli się do badania ludzi. Wszystkie medyczne badania na zwierzętach są regulowane bardzo surowymi zasadami zapewniającymi dobre standardy dobrostanu i minimalizującymi cierpienie.
To, jak wiele różnych typów zwierząt pomaga nam badać HD, może cię zaskoczyć. Wiele zwierząt jest zaskakująco podobnych do ludzi, w tym sensie, że mają te same narządy, które pełnią te same funkcje w ten sam sposób. Co ciekawe, prawie 90% leków używanych do leczenia zwierząt to te same lub bardzo podobne do tych opracowanych do leczenia ludzi. Kolejną zaletą modeli zwierzęcych jest to, że można badać duże liczby naraz. Naukowcy nie mogą przeprowadzać eksperymentów na pojedynczym zwierzęciu czy człowieku, i bezpieczniej jest testować terapie na dużych liczbach zwierząt niż na ludziach.
Jak zwierzęta dostają HD?
Mimo podobieństw do ludzi, zwierzęta nie rozwijają choroby Huntingtona naturalnie. Postępy w technologii genetycznej umożliwiły rozwój 'transgenicznych’ modeli zwierzęcych, które mają zmutowany gen choroby wstawiony do ich DNA, powodując rozwój choroby o niektórych cechach ludzkiego HD.
Zmutowane geny są wstawiane przy użyciu technologii rekombinowanego DNA – techniki przypominającej nieco układanie puzzli, gdzie różne elementy to w rzeczywistości DNA. Zwierzęta te są wstrzykiwane ukończonymi puzzlami, które są następnie włączane do komórek biologicznych, aby zamienić je w „fabryki” do produkcji nietypowych białek. W przypadku HD zwierzęta stają się elektrowniami do produkcji zmutowanej huntingtyny, charakterystycznego białka dla tej choroby. Pozwala to naukowcom modelować HD w sposób, który możemy badać.
Oprócz produkowania genetycznie zmienionych zwierząt, naukowcy mogą badać niektóre cechy HD u zwierząt używając sztucznych uszkodzeń z wstrzykiwanych toksyn, lub operacji, które uszkadzają określone regiony mózgu dotknięte w HD, takie jak prążkowie, żeby wywołać zaburzenia ruchowe widoczne u pacjentów. To pomaga badaczom zrozumieć, co dzieje się wcześnie w chorobie, gdy określone obszary mózgu zaczynają się zmniejszać, ale to znacznie mniej dokładny sposób modelowania choroby niż używanie manipulacji genetycznej.
Nie zapominaj o małym gościu
Nie wszystkie modele używane przez naukowców to futrzaste zwierzęta. W badaniu HD możemy zacząć na najmniejszym poziomie – pomyśl mikroskopijnie! Modele komórkowe takie jak komórki drożdży, i mniej złożone zwierzęta takie jak muszki owocowe, dostarczają szybkich i potężnych informacji dla naukowców w zrozumieniu, co powoduje HD. Muszki, na przykład, dzielą co najmniej 50% DNA z ludźmi i mają w pełni funkcjonalny mózg, przystosowany do wzroku, węchu, uczenia się i pamięci.
Te prostsze modele pozwalają na szybsze testowanie teorii i leków na wczesnym etapie badań. Jednak nie opowiadają całej historii. Do tego musimy dalej wspinać się po drabinie w naszym królestwie zwierząt.
„Tak naprawdę nie istnieje coś takiego jak 'mysz z chorobą Huntingtona’ – chociaż czasami możesz usłyszeć, jak te zwierzęta są tak opisywane”
Większość badań chorób używa myszy z wielu powodów, w tym ich dostępności, niskich kosztów użycia i dlatego, że są stosunkowo łatwe do zmiany genetycznej. Dzielimy wiele genów z naszymi futrzastymi małymi przyjaciółmi – około 99% ludzkich genów ma mysie odpowiedniki.
Jednym z pierwszych modeli mysich opracowanych dla HD był model zwany R6/2. Ten model wyraża małą część genu HD i rozwija objawy HD w ciągu tygodnia od urodzenia, poddając się chorobie po 4-5 miesiącach. Porównaj to z normalną długością życia myszy wynoszącej 2 lata! Choć to sprawia, że badania idą szybciej, czyni myszy bardzo różnymi od większości pacjentów z HD, gdzie choroba zazwyczaj zaczyna się późno w życiu.
Opracowano inny typ modelu mysiego, z celem bycia nieco bliższym ludzkiej chorobie. Nazywają się to myszy knock-in. Tutaj naukowcy mogą zastąpić (lub 'wbić’) określone regiony genu HD ludzkimi kopiami. W przypadku HD, to co jest wprowadzane to niezwykle długi odcinek DNA 'powtórzeń CAG’, który jest przyczyną HD u ludzi.
Te myszy knock-in rozwijają łagodniejsze objawy, które postępują dość powoli, ale ich bliższe podobieństwo genetyczne do ludzkich pacjentów z HD czyni je cennym narzędziem do zrozumienia wczesnych wydarzeń, które są wyzwalane przez mutację.
Inne modele gryzoni obejmują myszy YAC i BAC, które mają dodatkowe kawałki DNA, które mówią komórkom, żeby produkowały całe ludzkie białko huntingtyny. A teraz mamy też modele szczurów HD. Każdy model może dać nam dodatkowe informacje, o ile pamiętamy o dziwactwach gatunku i konkretnej manipulacji genetycznej.
Znaj swoje ograniczenia
Pomimo ich przydatności do testowania skuteczności leków, jest wiele różnic między zwierzętami a ludźmi, które mogą komplikować sprawy dla naukowców. Na przykład, choć u myszy z HD widać znaczne kurczenie się mózgu, ich mózgi są wyraźnie dotknięte inaczej niż u ludzkich pacjentów. Mózgi myszy pokazują niewiele dowodów śmierci neuronów, i tylko później w chorobie. To kontrastuje z ludzkim HD, gdzie wiele neuronów w kluczowych obszarach mózgu umiera zanim zaczną się objawy.
Innym problemem jest to, że te mniejsze modele nie naśladują całkowicie objawów HD widocznych u ludzi. Na przykład, ludzcy pacjenci z HD zazwyczaj pokazują 'choreę’ lub mimowolne ruchy podobne do tańca, podczas gdy modele zwierzęce nie. Naukowcy muszą wymyślać sprytne sposoby mierzenia problemów z ruchem u zwierząt, jak testowanie, jak dobrze zwierzęta biegają na obracającym się pręcie – jak drwal próbujący zostać na kręcącym się kłodzie. Myszy z mutacją HD spadają szybciej, wskazując, że mają problemy z ruchem, nawet jeśli nie dostają chorei. Naukowcy mogą używać tego typu testów i 'zagadek’, żeby patrzeć na zachowanie i zdolności myślenia u zwierząt.
Te różnice pokazują coś bardzo ważnego, co często jest pomijane: naprawdę nie ma czegoś takiego jak 'mysz z chorobą Huntingtona’, choć czasami możesz usłyszeć takie określenie tych zwierząt. Niektóre modele są dokładniejsze od innych, ale żaden nie jest idealny. W rzeczywistości jedynym 'idealnym’ modelem jest prawdziwy człowiek z mutacją HD.
Z powodu tych braków modeli zwierzęcych, nie jest zaskakujące, że większość leków, które działają u myszy nie działa, gdy są testowane u ludzi. Stosunkowo łatwo jest wstrzykiwać różne leki do mózgów mniejszych modeli zwierzęcych takich jak myszy. To często jest powodem, dla którego rodziny z HD słyszą o wielu obiecujących terapiach, które nigdy nie wydają się działać u ludzi. Choć leczenie może działać dobrze u laboratoryjnych myszy, dostarczanie leków do większych ludzkich mózgów to szczególny problem dla leczenia HD.
Biorąc pod uwagę te problemy z modelami mysimi, co mogą zrobić naukowcy? Jednym możliwym sposobem lepszego przewidywania, co będzie działać u ludzi, jest zwrócenie się do większych modeli takich jak owce, świnie i małpy, które mogą bliżej naśladować ludzkie HD.
Dlaczego owce?
Owce mają duże mózgi i są zaskakująco sprytne! Naukowcy w Australii, Nowej Zelandii i Wielkiej Brytanii opracowali genetycznie zmodyfikowany model owcy, w nadziei na badanie, jak choroba Huntingtona wpływa na ludzi i jak moglibyśmy być w stanie leczyć duży mózg. Struktura mózgu i zachowania owiec są niezwykle podobne do ludzkich. Na przykład, są ekspresyjne, rozpoznają twarze i mają długą pamięć. To pozwoliło badaczom opracować testy poznawcze podobne do tych dawanych ludziom, żeby badać pełny przebieg HD. Minusem jest to, że badania owiec są znacznie wolniejsze niż badania myszy: pierwsze owce modelowe HD urodziły się w 2007 roku, a w 2012 roku owce nadal nie mają żadnych oczywistych oznak HD!
Kto przyprowadził zoo?
Używanie naczelnych takich jak model małpy Rhesus z HD, rozwiązuje niektóre z tych problemów, częściowo dlatego, że są genetycznie i fizycznie bardzo blisko ludzi. Małpy mają mózgi bardzo podobne do ludzkich, czyniąc je bardzo przydatnym modelem, ale wiążą się z wysokimi kosztami i własnymi problemami etycznymi. Wydają się naśladować niektóre charakterystyczne cechy HD, które występują u ludzi, takie jak kurczenie się mózgu i zaburzenia motoryczne podobne do tych widocznych u ludzkich pacjentów.
Z klatki do łóżka pacjenta
Mamy nadzieję, że ten przegląd pomaga wyjaśnić, jak i dlaczego modele zwierzęce mogą pomóc nam zrozumieć HD i opracować leczenie. Badacze wierzą, że te modele to kluczowy krok na drodze do tworzenia skutecznych terapii dla ludzi. Żaden nie jest idealny, ale budując obraz używając informacji zebranych z modeli choroby Huntingtona, możemy ustalić, które odkrycia i leki mogą być najlepsze do testowania na najważniejszym 'zwierzęciu modelowym’ ze wszystkich: ludziach.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
