Lit z nowym podejściem dostaje drugą szansę w HD

Leczenie choroby Huntingtona litem dostaje drugą szansę, gdy nowe, bezpieczniejsze metody dawkowania wchodzą do procesu rozwoju leków. Czy długoterminowe leczenie starym środkiem terapeutycznym będzie w stanie zapobiec lub spowolnić neurodegenerację u pacjentów z HD?

Krótka historia litu

Lit to miękki, srebrzystobiały metal. Jako jeden z naturalnych pierwiastków ziemi, należy do grupy zaledwie około 100 chemicznych elementów składowych, które tworzą wszystko wokół nas.

Najwcześniejsze udokumentowane zastosowanie litu w medycynie sięga końca XIX wieku; jednak minęło ponad 50 lat, zanim odkryto jego bardziej powszechne zastosowanie terapeutyczne. Podawanie małych dawek tego metalu okazało się skuteczne w łagodzeniu emocjonalnych wzlotów (mania) i upadków (depresja) u osób z zaburzeniem dwubiegunowym – nawiązując do starożytnej greckiej tradycji kąpieli w mineralnych wannach bogatych w lit w celu łagodzenia manii psychiatrycznej. Do dziś lit pozostaje jednym z najskuteczniejszych dostępnych sposobów leczenia poważnych zaburzeń nastroju.

Chociaż lit został zatwierdzony do użytku klinicznego w większości krajów od początku lat 60., sposób jego działania pozostawał tajemnicą. Dopiero teraz naukowcy zaczynają rozumieć, jak lit działa na mózg na poziomie molekularnym. Jak się okazuje, niektóre procesy chemiczne i biologiczne, które jak wiadomo, idą nie tak w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona, mogą być również zmieniane przez lit.

Dlaczego lit może być pomocny?

W miarę postępu HD degeneracja występuje głównie w dwóch częściach mózgu zwanych prążkowiem i korą mózgową. Prążkowie znajduje się głęboko w mózgu, podczas gdy kora to pomarszczona powierzchnia. Między innymi prążkowie i kora współpracują ściśle, aby kontrolować nastrój i ruch.

W prążkowiu bardzo specyficzny typ komórek zwanych neuronami kolczastymi średnimi jest szczególnie podatny na chorobę. Komórki neuronów kolczastych średnich są aktywowane, gdy chemiczny przekaźnik zwany glutaminianem ląduje na cząsteczkach receptorów na powierzchni komórki. W HD te receptory rozwijają zwiększoną wrażliwość na glutaminian, wprowadzając neurony kolczaste średnie w stan nadmiernej stymulacji.

Ta nadmierna stymulacja może wywołać proces zwany eksytotoksycznością, gdzie chemikalia w neuronie są niewłaściwie uwalniane, powodując lawinę szkodliwych efektów. Jeśli nagromadzone uszkodzenia są zbyt poważne, neuron umrze. Eksytotoksyczność to jedna z najbardziej ugruntowanych teorii roboczych neurodegeneracji w HD.

Gdzie w to wszystko wchodzi lit? Cóż, leczenie litem okazało się blokować eksytotoksyczność w modelach zwierzęcych. Co jeszcze lepsze, wiele badań wykazało teraz, że lit jest faktycznie zdolny do ochrony neuronów przed śmiercią komórkową, a być może nawet zachęcania do ich regeneracji.

To nie pierwszy raz, gdy badacze rozważali leczenie pacjentów z chorobą Huntingtona litem. Badania kliniczne prowadzono już w latach 70., z negatywnymi wynikami – lit nie pomagał. Jednak z perspektywy czasu próby cierpiały na jedną znaczącą wadę: wszyscy pacjenci byli już głęboko w progresji choroby przed otrzymaniem pierwszego leczenia.

Zapobieganie jest lepsze?

Dziś nasze zrozumienie biologicznych efektów litu się zmieniło. Bardziej interesuje nas jego potencjalna wartość jako leku zapobiegawczego, a nie do leczenia istniejących objawów.

W ciągu ostatnich kilku lat kilka badań na modelach myszy HD badało długoterminowe korzyści z leczenia litem. Zamiast czekać, aż myszy już zachorują, podawano im lek od młodego wieku. Wyniki były zachęcające. Te badania sugerują, że lit ma zdolność spowolnienia neurodegeneracji i związanych z nią objawów w modelach zwierzęcych.

Wady litu

Niemniej jednak znacząca przeszkoda stanęła na drodze do testowania długoterminowego leczenia litem u ludzi – mianowicie potencjał poważnych skutków ubocznych.

Eksperci od leków twierdzą, że lit ma bardzo wąskie „okno terapeutyczne”. Oznacza to, że pacjenci wymagają stałego monitorowania i badań krwi, aby upewnić się, że otrzymują odpowiednią dawkę. Trudno jest utrzymać właściwy poziom litu we krwi, a zbyt duża ilość litu może powodować poważne komplikacje. Skutki uboczne mogą być łagodne, takie jak drżenie, dezorientacja i nudności, lub poważne deficyty neurologiczne.

Inną potencjalnie większą wadą jest to, że długoterminowe leczenie litem, nawet na poziomie terapeutycznym, może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, takich jak zmniejszona funkcja nerek, zmuszając do przerwania leczenia. To byłby ogromny problem dla pacjentów z HD, którzy mogliby być zmuszeni do przyjmowania litu przez dziesięciolecia.

Nowe podejście do starego leku

Aby pokonać obecne przeszkody, nowy lek litowy (NP03) i system dostarczania został opracowany przez Medesis Pharma. NP03 to kombinacja cytrynianu litu (tradycyjnego związku litu) i nowego systemu dostarczania leków zwanego Aonys®.

Czym różni się NP03 od 'normalnego’ litu? Cóż, każda komórka w ludzkim ciele jest utrzymywana razem przez tłuste cząsteczki zwane lipidami. Gdyby komórki były domami, lipidy byłyby cegłami w ścianach. W chemii niektóre cząsteczki nazywane są 'hydrofilowymi’ (lubiącymi wodę) lub 'hydrofobowymi’ (nienawidzącymi wody). Lipidy to długie cząsteczki, które na jednym końcu lubią wodę, a na drugim jej unikają. Więc każdy lek, który chce dostać się do komórki, musi pokonać zarówno barierę hydrofobową, jak i hydrofilową.

NP03 ułatwia przejście litu, ponieważ lit jest przyłączony do lipidów, które mogą się zmieszać z lipidową 'ścianą’ komórek. Oznacza to, że więcej litu jest wchłaniane przez komórki, a do osiągnięcia tego samego efektu potrzeba mniej leku. NP03 może oferować lepszą kontrolę w długoterminowym leczeniu niskimi dawkami litu, zmniejszając jego potencjał do wywoływania skutków ubocznych.

NP03 testowane u myszy z HD

W niedawnej publikacji z laboratorium dr. Michaela Haydena w Centre for Molecular Medicine and Therapeutics w Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie przedstawiono dowody na długoterminowe zastosowanie leczenia NP03 w modelu myszy z chorobą Huntingtona.

Myszy użyte w badaniu, zwane YAC128, produkują ludzką wersję zmutowanego genu HD, obok normalnych dwóch kopii myszy. W wieku około 3 miesięcy myszy rozwijają objawy ruchowe podobne do tych obserwowanych u pacjentów z HD, a widoczna neurodegeneracja występuje do 9 miesięcy.

Aby sprawdzić, czy NP03 ma takie same właściwości neuroprotekcyjne jak tradycyjny lit, myszy były leczone lekiem od 2 miesiąca życia – przed pojawieniem się pierwszych objawów.

Wyniki były bardzo zachęcające. Myszy, którym podano NP03, miały znacznie poprawioną kontrolę motoryczną w porównaniu z nieleczonymi myszami z HD. Prążkowie i jego neurony kolczaste średnie zostały oszczędzone przed degeneracją. Jeszcze bardziej ekscytujące było to, że pomimo tak długiego okresu leczenia nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych skutków ubocznych z NP03.

Jednym z najbardziej niszczycielskich aspektów HD jest to, że jest to choroba genetyczna, dotykająca pokolenie za pokoleniem w rodzinach. Ale jeśli chodzi o leki zapobiegawcze, może to być faktycznie główną zaletą. Istnieje wyjątkowa możliwość identyfikacji osób, które rozwiną HD lata wcześniej, i zatrzymania choroby przed wystąpieniem objawów.

Nowy początek dla litu?

W końcu musimy być ostrożni co do tego, jak interpretowane są badania prowadzone na modelach myszy. Nie ma gwarancji, że terapeutyczne korzyści NP03 przeniosą się na rzeczywistych pacjentów z chorobą Huntingtona, lub że będzie miał nieoczekiwane skutki uboczne.

Celem każdego leczenia jest to, aby korzyści przeważały nad ryzykiem. W próbie przechylenia szali NP03 bierze stary lek, już zatwierdzony do użytku u ludzi, i po prostu ma na celu uczynienie go bezpieczniejszym. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, nie powinno minąć dużo czasu, zanim przedłużone leczenie małymi dawkami litu będzie gotowe do testowania u osób z mutacją HD.

Dowiedz się więcej

• Artykuł o NP03 u myszy YAC128 w Neurobiology of Disease (pełny artykuł wymaga płatności lub subskrypcji)