Inhibitory fosfodiesteraz: nowe leki na HD wkrótce wejdą do badań klinicznych
CHDI i Pfizer ogłaszają ekscytujące wyniki badań na zwierzętach i plany badań klinicznych z lekiem ukierunkowanym na 'fosfodiesterazy’.
Podczas tegorocznej konferencji na temat terapii HD, Pfizer Pharmaceuticals i Fundacja CHDI ogłosiły ambitne plany dotyczące nowych leków na HD, które są ukierunkowane na tak zwane 'fosfodiesterazy’. Co jest tak ekscytującego w tych nowych lekach i jaki jest harmonogram ich udostępnienia pacjentom?
Fosfo-di-co?
Większość ludzi prawdopodobnie słyszała o leku Viagra. Jednak wielu byłoby zaskoczonych odkryciem, że ta „mała niebieska pigułka” została pierwotnie opracowana jako lek na wysokie ciśnienie krwi, a dopiero podczas badań klinicznych odkryto, że ma pewne – ekhm – nieoczekiwane skutki uboczne.
Viagra to tylko jeden z serii leków nazywanych inhibitorami fosfodiesteraz (wymawiane fos-fo-di-es-te-ra-zy), które były używane do leczenia różnych dolegliwości, takich jak choroby serca i astma. Te leki działają w podobny sposób, ale mają bardzo różne efekty w organizmie. Są tak zróżnicowane, że wybrane inhibitory fosfodiesteraz są teraz badane w leczeniu HD.
Żeby zrozumieć, jak inhibitory fosfodiesteraz mogą pomóc w HD, musimy najpierw dowiedzieć się trochę o samych fosfodiesterazach i jak są wykorzystywane przez nasze mózgi.
Neurony muszą się łączyć
Nasze neurony umożliwiają nam myślenie i poruszanie się poprzez tworzenie wielu połączeń z innymi otaczającymi neuronami, które mają różne role w tworzeniu i dostarczaniu wiadomości do naszego ciała. Jeden neuron może tworzyć wiele tysięcy połączeń.
Wiadomości są przekazywane z jednego neuronu do drugiego przez sygnały chemiczne nazywane neurotransmiterami. Jak w sztafecie, gdy jeden neuron wysyła neurotransmiter do innego neuronu, uruchamia serię wydarzeń, które aktywują neuron odbierający i przygotowują go do przekazania wiadomości dalej.
Neuroprzekaźniki nazywane są 'pierwszymi przekaźnikami’, ponieważ są pierwszą wiadomością, która dociera, sygnalizując, że inny neuron wysłał sygnał. Wewnątrz neuronów znajdują się 'drugie przekaźniki’, w tym substancje chemiczne cykliczny AMP i cykliczny GMP, które zmieniają zachowanie odbierającego neuronu w odpowiedzi na pierwszą wiadomość.
Ten proces można porównać do listonosza próbującego dostarczyć list. Gdy puka do drzwi, otwiera mu dziecko, więc listonosz prosi dziecko, żeby przekazało wiadomość mamie. W tym przykładzie listonosz to neurotransmiter (lub pierwszy posłaniec), który przekazuje wiadomość z zewnątrz domu, a dziecko (lub drugi posłaniec) przekazuje wiadomość mamie z wnętrza.
Drugie przekaźniki, cykliczny AMP i cykliczny GMP, są kluczowe dla funkcjonowania mózgu. Jednym ze sposobów ich działania jest aktywowanie i wyłączanie genów poprzez interakcję z 'czynnikami transkrypcyjnymi’.
Więc, mimo że wybuch neurotransmitera jest bardzo krótki, poprzez zmianę poziomów cyklicznego AMP i cyklicznego GMP wewnątrz komórki, może pozostawić trwały ślad na neuronie poprzez interakcję z czynnikami transkrypcyjnymi i włączanie lub wyłączanie genów.
Żeby rosnąć i uczyć się, neurony muszą być kształtowane i formowane zgodnie z otrzymywanymi wiadomościami. Sygnalizacja przez drugich posłańców jest bardzo ważna dla codziennego uczenia się i pamięci. Geny włączane przez zwiększone stężenia drugich posłańców powodują wzmocnienie lub utratę połączeń z innymi neuronami. Ta elastyczność w sile połączeń między neuronami umożliwia tworzenie nowych wspomnień i uczenie się nowych zadań.
“CHDI i Pfizer wykonały ogromną pracę na zwierzętach, aby udowodnić, że ten lek robi interesujące rzeczy. Wyznaczyły również bardzo odpowiedzialną i szybką ścieżkę do badań klinicznych, aby sprawdzić, czy lek robi to, na co wszyscy liczymy – skuteczne leczenie HD”
Posiadanie odpowiednich poziomów cyklicznego AMP i cyklicznego GMP jest oczywiście bardzo ważne. Neurony, które nie są w stanie prawidłowo odbierać i interpretować sygnałów, stracą swoje połączenia, co może spowodować ich śmierć.
A co z fosfodiesterazami w mózgu?
I tak w końcu dochodzimy do ważnego zadania fosfodiesteraz. Fosfodiesterazy dezaktywują cykliczny AMP i cykliczny GMP poprzez rozbijanie ich struktury chemicznej.
Ponieważ fosfodiesterazy tłumią sygnały drugich posłańców, leki blokujące fosfodiesterazy – inhibitory fosfodiesteraz – pozwalają na gromadzenie się większej ilości cyklicznego AMP i cyklicznego GMP, wzmacniając ich wiadomość.
Normalnie posiadanie aktywnych fosfodiesteraz w naszych mózgach to dobra rzecz – zbyt dużo wiadomości od cyklicznego AMP i cyklicznego GMP prowadziłoby do nadmiernej stymulacji neuronów. A jeśli chodzi o chemikalia w mózgu, zawsze musimy utrzymywać delikatną równowagę.
Prążkowie, zakłócone wiadomości i nowa nadzieja
W modelach myszy z HD badacze odkryli, że poziomy cyklicznego AMP w prążkowiu są niższe niż u normalnych myszy. To może wyjaśniać, dlaczego ten region mózgu jest szczególnie wrażliwy na skutki choroby Huntingtona.
Chociaż neurotransmitery mogą wysyłać prawidłowe wiadomości do wrażliwych komórek mózgu dotkniętego HD, niskie poziomy drugich posłańców mogą oznaczać, że te komórki nie potrafią prawidłowo interpretować informacji.
Zespół naukowców z CHDI, kierowany przez dr Vahri Beaumont, jest bardzo zainteresowany mierzeniem komunikacji neuronalnej. Zamiast czekać, aż neurony umrą, rozumują, lepiej jest zaprojektować testy na zmiany w sposobie komunikacji neuronów między sobą.
Pracując ze specjalistami od mierzenia komunikacji między neuronami, Beaumont i jej zespół opracowali testy, które dokładnie mierzą komunikację między neuronami. Po ustaleniu tych testów pokazali, że komunikacja między neuronami jest wyraźnie zmieniona w mózgach z HD, szczególnie w prążkowiu – regionie mózgu najbardziej wrażliwym w HD.
Ich spójnym odkryciem jest to, że wrażliwe neurony w prążkowiu myszy z HD są 'niespokojne’ i nadmiernie pobudliwe.
Nowe badanie kliniczne u ludzi w drodze
Żeby spróbować zwalczyć tę hiperpobudliwość, CHDI rozpoczęło współpracę z Pfizer, międzynarodowym gigantem farmaceutycznym. Pfizer ma dobrze opracowane leki działające jako inhibitory fosfodiesteraz, w tym Viagrę, więc mają dużo doświadczenia, które może okazać się przydatne do rozwiązania tego problemu.
Jeden z leków inhibitorów fosfodiesteraz firmy Pfizer, nazywany TP-10, blokuje szczególną formę fosfodiesterazy znajdowaną na wyższych poziomach w częściach mózgu, które są wrażliwe w HD.
Gdy myszy z HD były leczone TP-10, wyniki były bardzo zachęcające. Badacze zaobserwowali nie tylko ogólną poprawę umiejętności motorycznych myszy, ale także mniejszą utratę neuronów w prążkowiu.
Na dorocznej Konferencji Terapii HD, Pfizer i CHDI ogłosiły wspólne wysiłki w testowaniu TP-10 i pokrewnego leku u ludzi. Obecnie kończą badania na zwierzętach i planują kilka badań pilotażowych u ludzi w 2012 i 2013 roku.
Te wstępne badania są ważne, żeby upewnić się, że leki docierają tam, gdzie myślimy, że powinny, i że robią to, co powinny robić, gdy tam dotrą. Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, spodziewajcie się 6-miesięcznego badania u ludzi pod koniec 2013 roku, zaprojektowanego, żeby spróbować udowodnić, że te leki działają u pacjentów z HD.
To bardzo ekscytujący rozwój. CHDI i Pfizer wykonali ogromną ilość pracy na zwierzętach, żeby udowodnić, że ten lek robi interesujące rzeczy. Wytyczyli też krótką, ale sensowną ścieżkę do testów klinicznych, żeby zobaczyć, czy lek jest tym, na co wszyscy liczymy – skutecznym leczeniem HD.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
