Raport CHDI: Dzień 2

Nasz drugi dzienny raport z corocznego spotkania terapii HD organizowanego przez CHDI w Palm Springs, poświęcony problemom z wytwarzaniem energii i szlakami chemicznymi… oraz sposobom, w jakie moglibyśmy je naprawić

Bio-ener… co takiego?

Środa 9 lutego na Spotkaniu Terapeutycznym CHDI była poświęcona 'bioenergetyce’ i 'metabolizmowi’. W języku naukowym oznacza to, jak organizm wykorzystuje składniki odżywcze z pożywienia do produkcji energii i utrzymania przy życiu, umożliwiając swoim narządom (jak mózg) i komórkom (jak neurony) wykonywanie ich specjalnych funkcji.

Bioenergetyka i metabolizm to ważne tematy w HD, ponieważ wiemy, że zaczynają być nieprawidłowe u osób z genem HD dość wcześnie w przebiegu choroby, i istnieje związek między długością powtórzeń CAG danej osoby a poziomem energii w komórkach – niezależnie od tego, czy mają nieprawidłowy gen HD, czy nie.

Jest jeszcze jeden termin naukowy, który musimy wyjaśnić, zanim przejdziemy dalej – 'mitochondria’. Mitochondria to maleńkie maszynerie znajdujące się wewnątrz naszych komórek, przetwarzające paliwo w energię, która pozwala komórkom działać. Ponieważ są tak ważne dla bioenergetyki, mitochondria były tematem wszystkich dzisiejszych wystąpień.

Podstawy bioenergetyki

Pierwsza prezentacja, autorstwa Timothy’ego Greenamyre’a z University of Pittsburgh, była kompleksowym przeglądem tego, co wiemy o mitochondriach i HD. Zwrócił uwagę, że mózg zużywa znacznie więcej niż sprawiedliwy udział w całkowitej energii organizmu, i że celowe zatrucie mitochondriów myszy może sprawić, że będą wyglądać bardzo podobnie do myszy z mutacją HD. Greenamyre opisał odkrycia swojego zespołu dotyczące wapnia (słynnego z tego, że jest dobry dla zdrowych kości i zębów) i mitochondriów w HD. Zdrowe mitochondria mogą przechowywać dużo wapnia, ale w HD mitochondria nie mogą przechowywać tyle wapnia i nie utrzymują też tak dobrze swojego ładunku elektrycznego. Greenamyre jest całkiem pewny, że nieprawidłowe białko huntingtyny jest odpowiedzialne za problemy mitochondrialne w HD, ale nie jest całkowicie jasne, które nieprawidłowości są niebezpieczne, a które są sposobem organizmu na radzenie sobie z problemami powodowanymi przez mutację HD. Znalezienie leków, które przywracają mitochondria do normy, prawdopodobnie pomoże odpowiedzieć na te pytania.

Następnie Hoby Hetherington z Yale University przedstawił nowy sposób wykorzystania skanerów rezonansu magnetycznego do badania metabolizmu i energii w mózgu. Technika nazywa się MRSI, co oznacza magnetic resonance spectroscopic imaging (spektroskopowe obrazowanie rezonansem magnetycznym). Skaner ma magnes tak potężny, że może sprawić, że atomy będą wibrować, a następnie wykrywa te wibracje, żeby stworzyć mapę tego, jakie substancje chemiczne znajdują się w setkach różnych części mózgu. Badania Hetheringtona do tej pory dotyczyły epilepsji, gdzie subtelne zmiany chemiczne mogą sygnalizować, że część mózgu może być odpowiedzialna za napady. Ale ta technika, jeśli zostanie użyta w HD, mogłaby być naprawdę przydatna do zrozumienia problemów energetycznych u osób z mutacją genetyczną HD i, co ważne, do sprawdzenia, czy leki zmieniające metabolizm mają efekt, jakiego chcemy.

Mitochondria nie tylko siedzą wewnątrz komórek, wytwarzając energię – są zaskakująco aktywne, dzieląc się na pół, łącząc z innymi mitochondriami i poruszając się po mózgu wewnątrz neuronów. Sarah Berman z University of Pittsburgh przedstawiła swoje badanie zachowania mitochondriów w innej chorobie neurodegeneracyjnej, chorobie Parkinsona. Berman opracowała system do badania mitochondriów w neuronach. Najpierw zmienia wszystkie mitochondria tak, żeby świeciły na czerwono, a następnie sprawia, że pojedyncze mitochondria świecą na zielono, strzelając do nich laserem. Używając tej techniki, może stwierdzić, czy się łączą, dzielą, czy po prostu mijają się. Odkryła, że leki, które zakłócają funkcje wytwarzania energii mitochondriów, zmieniają też ich ruch, łączenie i dzielenie. Teraz bada białka, które czasami są nieprawidłowe w chorobie Parkinsona, żeby zobaczyć, gdzie pasują do obrazu, a jej techniki mogłyby okazać się bardzo pomocne w wyjaśnieniu problemów mitochondrialnych i energetycznych w HD.

Biorąc pod uwagę wszystkie te problemy z energią i mitochondriami w HD, czy możemy coś z tym zrobić? Leticia Toledo-Sherman, chemiczka z CHDI, wyjaśniła wysiłki organizacji zmierzające do stworzenia leków modyfikujących metabolizm energetyczny w HD. Jej zespół tworzy leki blokujące białko zwane 'kompleksem kinazy dehydrogenazy pirogronianowej’ lub 'PDHK’. PDHK zmienia sposób, w jaki mitochondria wewnątrz komórek są zasilane składnikami odżywczymi z reszty komórki. Pokazała dowody na to, że komórki z mutacją HD są mniej wydajne w dostarczaniu paliwa do mitochondriów w celu przekształcenia go w energię. Białko PDHK reguluje ten proces, a jej zespół uważa, że gdyby istniał sposób na zablokowanie jego działania, mogłoby to złagodzić objawy HD. Są na dobrej drodze do opracowania skutecznego leku blokującego PDHK, który działa w mózgu. Gdy to zrobią, przetestują go na myszach z HD, aby sprawdzić, czy pomaga w łagodzeniu objawów HD. Mają nadzieję zrobić to w drugiej połowie 2011 roku.

Główny prelegent

Ostatni wykład wieczoru wygłosił wybitny neurobiolog Sol Snyder z uniwersytetu Johns Hopkins w Baltimore. W serii artykułów publikowanych przez dziesięciolecia od lat 60. do czasów obecnych, dr Snyder odkrył wiele podstawowych mechanizmów działania neuronów, w tym to, jak tlenek azotu, który jest faktycznie gazem, zmienia sposób wydzielania neuronów. Sol ostatnio zainteresował się HD, szczególnie po tym, jak jego laboratorium odkryło białko zwane 'Rhes’. Rhes przyłącza się do białka huntingtyny, i przyłącza się silniej, gdy huntingtyna jest zmutowana. Co ciekawe, to białko Rhes znajduje się głównie w tych częściach mózgu, które są najbardziej podatne na obumieranie w HD. Pytanie, dlaczego różne regiony mózgu są selektywnie podatne w HD, pozostaje wielką zagadką – jest to „800-funtowy goryl w pokoju”, jak wyjaśnił Snyder. Wierzy on, że Rhes może być kluczowym elementem tej układanki.

Wnioski o zachodzie słońca

Energia i metabolizm to ważne kwestie w HD, a dzisiejsze sesje podkreśliły, jak zespoły naukowców mogą dzielić się swoimi doświadczeniami w HD i innych chorobach, żeby poprawić nasze zrozumienie problemów w HD i wymyślić pomysłowe sposoby ich przezwyciężenia. Ten duch współpracy w kierunku wspólnego celu daje globalnej społeczności badawczej szansę walki o znalezienie skutecznych terapii dla HD.

Dowiedz się więcej

• Fundacja CHDI
• Blog Gene Veritas