Nowy klucz do HD? Jak TDP43 może zepsuć przedstawienie
Jak montażysta filmowy usuwający wpadki, nasze komórki również edytują swoje białkowe maszyny, żeby tworzyć filmy warte oglądania. Nowe badania pokazują, że komórkowy montażysta jest rozproszony w chorobie Huntingtona.
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Nowe badanie prowadzone przez naukowców z University of California Irvine daje nam nowe wskazówki dotyczące tego, jak cząsteczki przekazu genetycznego są edytowane inaczej w kontekście choroby Huntingtona (HD). Sprawdźmy, co odkryli naukowcy i dlaczego to ma znaczenie dla naszego zrozumienia HD.
Komórkowy edytor
Oglądając nasze ulubione filmy, zazwyczaj nie zastanawiamy się nad niezwykłą ilością montażu potrzebną do tego, żeby płynnie przechodziły od sceny do sceny. Za tą filmową magią stoją montażyści, którzy niestrudzenie pracują, żeby wzmocnić dramatyzm kluczowych zwrotów akcji za pomocą sprytnych i precyzyjnych cięć, usuwając niepotrzebne sceny i wpadki, i ostatecznie łącząc wszystko razem, żeby stworzyć dopracowane filmy, które kochamy.
Komórki używają podobnego procesu edycji podczas tworzenia białek, molekularnych maszyn, które wykonują niemal wszystkie czynności wewnątrz komórek. Białka są jak dopracowane pełnometrażowe filmy w kinie i, tak jak filmy pochodzą ze zbioru niemontowanych scen, białka również są tworzone z niemontowanej wersji zwanej mRNA.
mRNA to długa, podobna do sznurka cząsteczka z wieloma „scenami” zawierającymi genetyczne instrukcje niezbędne do produkcji białek. W ważnym procesie zwanym splicingiem, komórki usuwają segmenty mRNA zwane intronami (wpadki) i zachowują segmenty zwane eksonami (kluczowe zwroty akcji). Jeśli wszystko przebiega sprawnie, początkowe nieedytowane mRNA, zawierające mieszankę intronów i eksonów, będzie miało usunięte introny, pozostawiając tylko eksony, gdy jest używane do produkcji białek.
Jednak ten proces edycji nie działa prawidłowo u osób z HD, prowadząc do poważnych problemów w funkcjonowaniu niektórych białkowych maszyn wewnątrz komórek mózgowych.
Komórki z wpadkami i brakującymi scenami
„Błędy splicingu są szkodliwe, ponieważ białkowe maszyny komórkowe wytworzone z nieprawidłowo pociętego mRNA albo funkcjonują nieprawidłowo, albo w ogóle nie są produkowane.”
Naukowcy od dawna podejrzewali, że splicing mRNA jest zaburzony w mózgach osób z HD. Poprzednie badania znalazły introny błędnie włączone do końcowej cząsteczki mRNA i tajemniczo brakujące eksony. To byłoby jak publikowanie filmów bez usuwania wpadek i z brakującymi krytycznymi zwrotami akcji – nie coś, z czego kinomaniacy byliby zadowoleni!
Ostatnie eksperymenty sugerują, że białko kodowane przez gen, który powoduje HD, zwane Huntingtyną (HTT), może odgrywać kluczową rolę w tym zamieszaniu. HTT to białko wiążące mRNA i wiadomo, że wchodzi w interakcje z innymi białkami, które również wiążą mRNA. To rodzi interesujące pytanie: jeśli splicing jest zaburzony w HD, HTT wchodzi w interakcje z mRNA, a HTT wchodzi w interakcje z białkami zaangażowanymi w splicing, czy zmutowane HTT może zakłócać komórkowy proces edycji mRNA?
Kasowe klapy w komórce
Zaintrygowani tą zagadką, dr Leslie Thompson i jej zespół z University of California Irvine zbadali podstawową przyczynę błędów splicingu. Używając mysich modeli HD i pośmiertnych ludzkich mózgów, najpierw potwierdzili, że splicing jest zaburzony w mózgu HD, odkrywając różne typy mRNA z nieusuniętymi intronami (wpadki) i brakującymi eksonami (kluczowe sceny). Te błędy były najczęstsze w neuronach kolczastych średnich, typie komórek mózgowych, które są najbardziej podatne w HD. Dodatkowo, cząsteczki przekazu mRNA, w których znaleziono błędy splicingu, były szczególnie ważne dla czynności takich jak komunikacja neuronalna i rozwój mózgu.
Źródło zdjęcia: MIKI Yoshihito
Błędy splicingu są szkodliwe, ponieważ białkowe maszyny komórki wykonane z nieprawidłowo splicowanego mRNA albo funkcjonują nieprawidłowo, albo w ogóle nie są produkowane. To byłoby jak film tak źle zmontowany, że wydawca decyduje się go wycofać przed trafieniem do kin.
Te odkrycia są ekscytujące dla badaczy HD, ponieważ mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre białka nie działają bardzo dobrze lub są mniej obfite w komórkach HD, mimo że nie mają mutacji ani znanej interakcji z HTT. Chociaż konsekwencje błędów splicingu są złożone i trudne do przewidzenia, niewątpliwie są szkodliwe dla ogólnej funkcji mózgu.
TDP43: Rozproszony edytor
Leslie i jej zespół dokładnie przeanalizowali białka wchodzące w interakcje z HTT w poszukiwaniu możliwych przyczyn błędów splicingu. Skupili się na białkach, które, podobnie jak HTT, również wchodzą w interakcje z mRNA – jak wspólnicy w przestępstwie.
„Te odkrycia są ekscytujące dla badaczy HD, ponieważ mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre białka nie działają zbyt dobrze lub jest ich mniej w komórkach HD, mimo że nie mają mutacji ani znanej interakcji z HTT.”
Jedno białko, TDP43, wyróżniało się, ponieważ nie tylko wchodzi w interakcje z HTT i mRNA, ale jest również znane jako rodzaj redaktora naczelnego splicingu. TDP43 to intensywnie badane białko, ponieważ jego mutacja powoduje inną chorobę neurodegeneracyjną, Stwardnienie Zanikowe Boczne (ALS), więc naukowcy mają już świetny profil na jego temat. Dodając do ich podejrzeń, typy mRNA, które TDP43 jest znane z edytowania, w dużym stopniu pokrywają się z mRNA zawierającym błędy splicingu w HD.
Rozpoczynając swoje badanie TDP43, Leslie i jej zespół najpierw sprawdzili, czy TDP43 wiąże się z tym samym mRNA, które jest nieprawidłowo splicowane w HD. Rzeczywiście, odkryli, że ulubione mRNA TDP43 w dużym stopniu pokrywało się z nieprawidłowo splicowanym mRNA w HD. Gdy naukowcy porównali zmiany splicingu komórek pozbawionych TDP43 z komórkami zawierającymi zmutowane HTT, zaobserwowali niezwykłe podobieństwa. To sugeruje, że dysfunkcja TDP43 może być podstawową przyczyną błędów splicingu w HD.
Jak HTT psuje przedstawienie
Zespół postawił hipotezę, że interakcja HTT z TDP43 może „kraść” je ze studia, uniemożliwiając mu splicing mRNA. Aby to sprawdzić, najpierw potwierdzili, że HTT wchodzi w interakcję z TDP43 w mózgach myszy. Następnie zbadali komórki mózgowe osób z HD, aby zobaczyć, czy TDP43 znajduje się w swoim normalnym miejscu, jądrze, gdzie zachodzi splicing. Podobnie jak nieobecny montażysta filmowy, TDP43 znajdował się głównie poza jądrem, co było wyraźnym sygnałem, że coś jest nie tak.
Naukowcy od dawna rozpoznają zmiany w lokalizacji TDP43 z jądra do cytoplazmy (poza jądrem) jako cechę charakterystyczną ALS, a ta zmiana lokalizacji jest związana z błędami w splicingu. Co gorsza, niewielka ilość TDP43 wciąż w jądrze wydawała się nieaktywna, ponieważ była zamknięta w dużych skupiskach białkowych z HTT, jak montażysta zasypany rolkami filmu!
Innym sygnałem ostrzegawczym, który zauważyli naukowcy, był brak specjalnych oznaczeń chemicznych na mRNA, zwanych m6A, które kierują TDP43 do miejsc splicingu, jak karteczki samoprzylepne przypominające montażyście o usunięciu pewnych scen. Te chemiczne oznaczenia na mRNA były znacznie zredukowane w mózgach HD, szczególnie na mRNA podatnym na błędy splicingu. Bez tych oznaczeń TDP43 nie jest w stanie zidentyfikować „wpadek”, które musi usunąć, co prawdopodobnie przyczynia się do dysfunkcji TDP43.
W tym momencie robocza hipoteza naukowców była taka, że zmutowane HTT nieprawidłowo wchodzi w interakcje z TDP43, trzymając go poza jądrem lub uwięziając w dużych skupiskach, odwracając jego uwagę od obowiązków splicingu. Na dodatek karteczki samoprzylepne (oznaczenia m6A), które kierują TDP43 do wpadek (intronów), w większości brakowało w mózgach HD. Razem te problemy uniemożliwiają prawidłową edycję mRNA, skutkując uszkodzonymi lub brakującymi białkowymi maszynami. Z czasem te problemy prowadzą do chorych komórek mózgowych, które nie mogą prawidłowo się komunikować.
Przywracanie edytora do pracy
Chociaż obecne badanie nie próbuje korygować ani odwracać tych błędów splicingu, jego odkrycia pomogą kierować przyszłymi terapiami. Zaangażowanie TDP43 jest szczególnie interesujące, ponieważ TDP43 jest już intensywnie badane w ALS, a setki terapii celujących w TDP43 są obecnie w fazie rozwoju. To niekoniecznie oznacza, że leczenie zaprojektowane dla TDP43 będzie działać w HD, ale mogą służyć jako obiecujące punkty wyjścia dla nowych strategii terapeutycznych lub pomóc nam lepiej zrozumieć, co TDP43 robi w HD.
Przyszłe badania są kluczowe dla zrozumienia, jak zmutowane HTT zakłóca aktywność TDP43 i czy przywrócenie aktywności TDP43 może skorygować błędy splicingu obserwowane w HD. Jak montaż filmu, naprawienie tych molekularnych błędów mogłoby zmienić kasową katastrofę w ukochane arcydzieło, które będziemy cenić przez lata.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
