Nawigacja po genetycznej rzece: Jak małe warianty mogą zmienić przebieg choroby Huntingtona

Wyobraź sobie gen wywołujący chorobę Huntingtona (HD) jako ogromną rzekę. U jej źródeł znajduje się powtórzenie CAG – genetyczny kod literowy, który dyktuje sposób, w jaki rzeka będzie płynąć. Gdy rzeka płynie w dół rzeki, przechodzi w kod literowy CCG, tworząc ciągły nurt. Ale co jeśli, ukryte pod powierzchnią, drobne zmiany genetyczne przerywają te kody, działając jak tamy lub bystrza, zmieniając prędkość i bieg rzeki? Te rzadkie zmiany mogą wpływać na to, kiedy i jak pojawiają się objawy HD, czasami z potencjałem przesunięcia osi czasu choroby o ponad dekadę.

CAG i przepływ białek

Aby zrozumieć rolę tych przerw genetycznych, musimy cofnąć się o krok i spojrzeć na to, co faktycznie robią sekwencje genetyczne. Nasze DNA jest jak zestaw instrukcji zapisanych w czteroliterowym kodzie (A, T, C i G). Określone sekwencje tych liter tworzą kodony – trzyliterowe słowa, które mówią komórce, których aminokwasów użyć do budowy białek. Aminokwasy są budulcem życia, jak kamienie tworzące koryto rzeki, kształtujące przepływ funkcji biologicznych.

Gen huntingtyny (HTT), który zawiera instrukcje dla białka HTT, zawiera powtarzającą się sekwencję CAG. Wszyscy mamy ten powtarzający się odcinek CAG w naszym genie HTT. Każdy CAG nakazuje komórce dodanie aminokwasu zwanego glutaminą. U osób z HD odcinek CAG jest zbyt długi. Powoduje to nadmiar glutamin, które zmieniają zachowanie białka HTT.

W większości przypadków test genetyczny daje ostateczną odpowiedź – jeśli ktoś ma 35 lub mniej powtórzeń CAG w genie HTT, nie rozwinie się u niego HD. Jeśli ktoś ma ponad 40 powtórzeń CAG w genie HTT, powinien rozwinąć HD, jeśli żyje wystarczająco długo i ma 50% szans na przekazanie genu swoim dzieciom. Ale w rzeczywistości jest nieco więcej niuansów w genetyce:

• 27-39 CAG: „szara strefa”. Przy długościach CAG w tym zakresie, istnieje zwiększone ryzyko, że przyszłe pokolenia mogą rozwinąć HD, a u niektórych osób mogą wystąpić objawy, podczas gdy u innych nie.
• 27-35 CAGs: Osoby z tego przedziału prawdopodobnie nie zachorują na HD, ale mają zwiększone ryzyko zachorowania na HD u swoich dzieci.
• 36-39 CAGs: U niektórych osób w tym przedziale rozwiną się objawy HD, podczas gdy u innych nie. Jak dotąd, badania sugerują, że może to być kontrolowane przez takie czynniki jak styl życia, modyfikatory genetyczne lub inne zmienne, których jeszcze nie poznaliśmy.

CCG i Proline: Rocks in the River

W badaniach nad HD dużo mówimy o powtórzeniu CAG, ponieważ jest to zmiana genetyczna, która prowadzi do choroby. Ale w rzeczywistości istnieje drugi zestaw powtarzających się liter w genie HTT. Zaraz za powtórzeniem CAG znajduje się powtarzająca się sekwencja liter CCG, które kodują białkowy budulec prolinę.

Prolina często działa jak zagięcie lub załamanie w strukturze białka, podobnie jak zanurzone skały mogą zakłócać płynny przepływ wody. Niektóre badania sugerują, że posiadanie większej liczby powtórzeń CCG w pobliżu odcinka CAG może nieznacznie zmienić sposób, w jaki białko huntingtyny fałduje się lub wchodzi w interakcje z innymi cząsteczkami w komórce. Jednak dokładna funkcja nie jest w pełni zrozumiała.

Do tej pory odcinek proliny CCG prawdopodobnie nie znajdował się na radarze rodzin chorych na HD. Naukowcy od dawna wiedzieli o jego istnieniu, ale jego potencjalna rola we wpływie na początek lub progresję choroby nie była jasna. Dopiero niedawno naukowcy zaczęli dostrzegać, że ta cecha genetyczna może subtelnie kształtować przebieg HD, podobnie jak niewidoczny prąd pod powierzchnią rzeki.

Gdy pęknie tama – warianty LOI

U większości ludzi, w miarę przepływu genetycznej rzeki, region CAG zwykle zawiera niewielką zmianę – CAA. CAA jest zmianą synonimiczną do CAG, co oznacza, że koduje również glutaminę. Chociaż CAA i CAG prowadzą do tego samego aminokwasu, CAA działa jak naturalna tama, stabilizując sekwencję i utrzymując stabilny przepływ rzeki.

Jednak w rzadkich przypadkach przerwy te są tracone – jest to coś, co naukowcy nazywają wariantami LOI (Loss of Interruption). Na przykład, bez przerwania CAA, nieprzerwany odcinek CAG jest dłuższy, co sprawia, że rzeka płynie z większą siłą.

W nowej pracy z laboratorium dr Michaela Haydena z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej, naukowcy sugerują, że może to prowadzić do wcześniejszego wystąpienia objawów HD. W pracy zidentyfikowano cztery rodzaje wariantów LOI:

• CAG-CCG LOI: odpowiada za dłuższy, nieprzerwany odcinek zarówno glutamin (CAG), jak i prolin (CCG). Utrata przerywaczy w sekwencjach powtórzonych CAG i CCG wydaje się mieć największy wpływ, potencjalnie przesuwając początek objawów średnio o 12,5 roku wcześniej.
• CCG LOI: Niektóre osoby tracą tylko przerwę w sekwencji powtórzeń CCG kodującej prolinę, zachowując przerwę w glutaminie CAG. Co zaskakujące, to również potencjalnie zmieniało początek choroby o około 12,5 roku.
• CAG-LOI: I odwrotnie, niektóre osoby zachowują przerwę w powtórzeniu CCG kodującym prolinę, ale tracą przerwę w powtórzeniu CAG kodującym glutaminę. Był to potencjalny czynnik wczesnego wystąpienia choroby, z przesunięciem szacowanym na 6,9 roku. Badacze nie mogli jednak z całą pewnością stwierdzić, że ten wariant genetyczny był czynnikiem wpływającym na wiek zachorowania. Autorzy sugerują, że problem z określeniem, w jaki sposób ten LOI wpływa na wystąpienie objawów, wynika prawdopodobnie z ograniczonej liczby osób, u których znaleziono tę zmianę.
• Duplikacja przerwania CAG: Zupełnie inną zmianą genetyczną, którą odkryli, było zduplikowane przerwanie. Tak więc zamiast jednego CAA przerywającego kodujące glutaminę powtórzenia CAG, były co najmniej 2. Ich odkrycia były tutaj szczególnie zaskakujące. W przeciwieństwie do tego, czego można by oczekiwać na podstawie danych o utracie przerwania, odkryli oni, że to zduplikowane przerwanie również przyspieszyło wystąpienie choroby, potencjalnie o około 3,8 roku. Chociaż nie wydaje się to pasować do przerw opóźniających początek choroby, sugeruje to, że nie rozumiemy dokładnie, w jaki sposób te konkretne zmiany w kodzie genetycznym genu HTT przyczyniają się do HD.

Rzadkie, ale ważne odkrycie

Ważne jest, aby pamiętać, że warianty o największym wpływie badane w tym badaniu są niezwykle rzadkie. Na przykład, CAG-CCG LOI występuje tylko u 0,04% osób z HD. Tak więc zmiana w wystąpieniu objawów mierzona w tym badaniu została znaleziona tylko w niewielkiej podgrupie osób z HD – głównie u tych, których liczba powtórzeń CAG umieściła ich w szarej strefie. Zdecydowana większość osób z HD ma typowy wzorzec przerw, co oznacza, że ich diagnoza i rokowania nie zmieniłyby się nawet gdyby zostali przebadani pod kątem wariantów LOI.

Jednak w przypadku osób znajdujących się na skraju spektrum diagnostycznego, warianty te mogą zapewnić nowy wgląd w to, dlaczego u niektórych osób z graniczną długością CAG rozwijają się objawy, podczas gdy u innych nie. Odkrycie to podkreśla również złożoność genetyki HD – pokazując, że nawet niewielkie zmiany w przepływie rzeki genetycznej mogą mieć znaczące skutki w dół rzeki.

Dlaczego ma to znaczenie?

Dla większości osób z rodzin HD, ten szczegółowy poziom genetyczny nie jest konieczny – standardowe testy genetyczne, które mierzą długość powtórzeń CAG, dostarczają wystarczających informacji do przewidywania ryzyka. Obecnie, dla zdecydowanej większości rodzin HD, wiedza o przerwach w powtórzeniach CAG (glutamina) lub CCG (prolina) nie może zaoferować żadnego dodatkowego wsparcia medycznego lub społecznego.

Jednak w przypadku osób z pośrednią liczbą powtórzeń CAG, między 36 a 39 powtórzeń CAG, obecność wariantu LOI może stanowić różnicę między rozwojem HD lub nie. Osoby te znajdują się w „szarej strefie”, gdzie u niektórych rozwiną się objawy, a u niektórych nie. Autorzy tej nowej pracy sugerują, że zrozumienie, czy osoby w szarej strefie mają wariant LOI, może dać jaśniejszy obraz ich ryzyka rozwoju HD.

Na przykład, osoba z 37 powtórzeniami, która jest również nosicielem wariantu LOI, może być bardziej narażona na rozwój HD niż wcześniej sądzono. I odwrotnie, osoba z taką samą długością CAG, ale bez wariantu LOI, może mieć niższe ryzyko niż sugeruje surowa liczba. Należy jednak zauważyć, że standardowe testy genetyczne na HD mierzą jedynie długość powtórzeń CAG, ale zazwyczaj nie wykrywają wariantów LOI. Nie są to więc dane łatwo dostępne dla większości ludzi.

Przyszłość precyzyjnej genetyki w badaniach nad HD

Wraz z postępem badań, naukowcy pracują nad bardziej spersonalizowanym podejściem do diagnozy i leczenia HD. Zrozumienie wariantów LOI może pomóc w udoskonaleniu prognoz ryzyka, oferując jaśniejsze odpowiedzi dla osób w szarej strefie z 36 do 39 powtórzeniami CAG. W przyszłości można sobie wyobrazić, że leczenie może być nawet dostosowane w oparciu o te szczegóły genetyczne, podobnie jak regulacja tamy w celu regulacji przepływu wody.

Na razie kluczowym wnioskiem jest to, że warianty te są fascynujące z naukowego punktu widzenia i mogą zaoferować wgląd w mechanizmy leżące u podstaw HD. Jednak dla większości osób z HD pozostają one problemem niszowym. Podstawowym czynnikiem powodującym HD jest nadal długość powtórzenia CAG. Ale badając te rzadkie warianty, naukowcy dowiadują się więcej o tym, co sprawia, że HD płynie. Podobnie jak rzeki rzeźbią krajobrazy w czasie, genetyka kształtuje przebieg HD w sposób zarówno przewidywalny, jak i zaskakujący. Zrozumienie tych ukrytych prądów może pomóc nam nawigować w kierunku lepszej diagnostyki, leczenia i ostatecznie, wyleczenia.

Jeśli masz pytania dotyczące wyników testów genetycznych swoich lub swojej rodziny, zalecamy rozmowę z doradcą genetycznym lub pracownikiem służby zdrowia.

Dowiedz się więcej

• Oryginalny artykuł badawczy „Częstość występowania i wpływ kliniczny synonimicznych wariantów HTT utraty przerwania i duplikacji przerwania w zróżnicowanej kohorcie HD”. (otwarty dostęp)