Drobna modyfikacja genetyczna mogłaby opóźnić objawy i aktywować komórkowe oczyszczanie w chorobie Huntingtona

Naukowcy często wykorzystują genetykę, naukę o DNA, do zrozumienia zmian komórkowych powodujących choroby. Porównując DNA ludzi z ich objawami, mogą wskazać konkretne różnice genetyczne, zwane wariantami, które wpływają na nasilenie choroby. Choroba Huntingtona (HD) jest dobrze przystosowana do analizy genetycznej ze względu na jej dobrze poznane podłoże genetyczne – mutację ekspansji w genie HTT. W HD, litery genetyczne CAG powtarzają się zbyt wiele razy, a to powtórzenie prowadzi do choroby. Od czasu tego odkrycia, naukowcy przeszukali cały genetyczny skład dziesiątek tysięcy ludzi w poszukiwaniu wariantów, które modyfikują moment rozpoczęcia HD, zwany wiekiem zachorowania. Zdefiniowanie tych wariantów i przetestowanie ich potencjału terapeutycznego mogłoby doprowadzić do opracowania leków opóźniających pojawienie się oznak i objawów HD.

Wzorce genetyczne

W przeciwieństwie do większości chorób mózgu, HD oferuje wyjątkową możliwość analizy genetycznej, ponieważ prosty test krwi może określić, czy ktoś zachoruje, a jego czas jest w pewnym stopniu przewidywalny. Na przykład, osoba z 42 CAG może zacząć wykazywać objawy w wieku 40 lub 50 lat, ale ktoś z ponad 100 CAG prawdopodobnie wykaże objawy jako dziecko. Ponieważ początek objawów jest skorelowany z długością ekspansji CAG danej osoby, naukowcy mogą przeczesywać dodatkowe warianty genetyczne, które zmieniają oczekiwany wiek zachorowania.

Na przykład, podczas gdy ktoś może lub nie może zachorować na chorobę Alzheimera, osoby z mutacją HD na pewno zachorują, jeśli będą żyć wystarczająco długo, a ta przewidywalność oznacza, że naukowcy mogą szukać wariantów, które opóźniają lub zapobiegają oczekiwanemu wiekowi zachorowania. Te przewidywania nie są doskonałe (zwykle w granicach ~10 lat), ale w połączeniu z dużymi grupami ludzi, te techniki mogą zidentyfikować warianty genetyczne, które wpływają na czas choroby. Jest to potężne podejście do identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych.

W nowym badaniu, prace prowadzone przez dr Katherine Croce z laboratorium dr Ai Yamamoto na Uniwersytecie Columbia wykorzystały przewidywalność HD do poszukiwania osób, których oczekiwany wiek zachorowania nie odpowiadał ich rzeczywistemu wiekowi zachorowania. Porównując wiek zachorowania danej osoby z jej DNA, znaleźli drobny wariant genetyczny w genie o nazwie WDFY3, który wydawał się opóźniać początek HD o 6 do 23 lat – potencjalnie ogromną ilość!

Jednak efekt ten zaobserwowano tylko w jednej rodzinie z HD. (Choć bardzo dużej rodzinie z HD z Wenezueli.) Ponadto, ta genetyczna osobliwość występuje tylko u około 1% populacji, a HD jest już rzadką chorobą, więc potwierdzenie tego efektu w innych rodzinach z HD może być trudne.

Sprzątanie w alejce Mózg

Bez większej ilości danych ludzkich potwierdzających ochronny efekt WDFY3, badacze zwrócili się do modeli zwierzęcych. Wprowadzając ten sam wariant WDFY3 do myszy modelującej HD, naukowcy badali, czy mogą odtworzyć efekt ochronny. Co niezwykłe, zmiana zaledwie jednej litery genetycznej w genie WDFY3 zmniejszyła utratę neuronów w prążkowiu, wrażliwym regionie mózgu w HD, a także obniżyła różne sygnały stresu związane z chorobą, takie jak nagromadzenie toksycznych skupisk białek. Te skupiska białek tworzą się, ponieważ rozszerzone białko HTT nie składa się prawidłowo, powodując jego gromadzenie się w dużych złogach śmieci, które sprzyjają śmierci neuronów.

Następnie zespół zapytał, jak ta drobna zmiana genetyczna w WDFY3 mogła mieć tak ogromny wpływ. Aby się tego dowiedzieć, przyjrzeli się białku wytwarzanemu przez WDFY3, zwanemu ALFY, które realizuje funkcję genu w komórce. Geny takie jak WDFY3 są planami dla białkowych maszyn, takich jak ALFY, które wykonują różne czynności w komórce.

Zaskakująco, wariant genetyczny w WDFY3 nie wpływał na aktywność ALFY, ale zamiast tego zwiększał ilość ALFY krążącego w komórce. Kiedy badacze sztucznie zwiększyli ilość ALFY w komórkach bez ochronnego wariantu, nadal obserwowali podobny efekt ochronny. Te wyniki sugerują, że wariant WDFY3 chroni neurony nie przez zmianę tego, co robi ALFY, ale po prostu przez zwiększenie ilości jego produkcji. Więc co robi ALFY i dlaczego posiadanie większej jego ilości pomaga utrzymać neurony w zdrowiu?

Wzmacnianie ekipy sprzątającej mózgu

Wcześniejsze badania wykazały, że ALFY pomaga oznaczać stare, nieprawidłowo złożone białka do usunięcia. ALFY jest jak woźny przyklejający jaskrawopomarańczowe naklejki na stary sprzęt, który trzeba wywieźć do utylizacji. Oznaczając te stosy białkowych śmieci, ekipa sprzątająca wie, co należy wywieźć.

Opierając się na znanej funkcji ALFY, badacze pomyśleli, że wyższe poziomy ALFY po prostu poprawiają efektywność systemów oczyszczania komórki. Jeśli to prawda, to podniesienie poziomów ALFY powinno chronić przed gromadzeniem się toksycznych białek w innych chorobach mózgu, takich jak choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera. Te choroby, podobnie jak HD, mają poważny problem z gromadzeniem się stosów białkowych śmieci. I rzeczywiście, odkryli, że wyższe poziomy ALFY wydawały się chronić neurony również u myszy modelujących te choroby mózgu, sugerując, że działa tu wspólny szlak.

Łącznie, te eksperymenty pokazują, że drobna zmiana genetyczna w WDFY3, która może opóźnić początek objawów w HD, prawdopodobnie działa poprzez zwiększenie produkcji jej produktu białkowego ALFY. Jak zatrudnienie dodatkowych woźnych, więcej ALFY pomaga utrzymać neurony w czystości, usuwając toksyczne, nieprawidłowo złożone białka, które gromadzą się w HD i przyczyniają się do uszkodzenia neuronów. Te wyniki są podwójnie ekscytujące, ponieważ inne choroby mózgu, takie jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera, borykają się z podobnymi problemami i mogłyby równie dobrze skorzystać z większej ilości ALFY.

Leki terapeutyczne mające na celu zwiększenie ALFY mogłyby naśladować ochronę obserwowaną u osób z oryginalnym wariantem WDFY3, który badacze zidentyfikowali. Chociaż obecnie nie istnieją takie leki, idea poprawy komórkowej ekipy sprzątającej mózgu może obiecywać rozwiązanie dla wielu chorób mózgu, nie tylko HD. Jeśli uda się odkryć metody bezpiecznego zwiększania ALFY, mogą one otworzyć drogę do spowolnienia lub zapobiegania gromadzeniu się białek, które przyczynia się do rozpadu komórek mózgowych nie tylko w HD, ale także w innych chorobach mózgu.

Podsumowanie

• Choroba Huntingtona (HD) jest wyjątkowo odpowiednia do badań genetycznych, ponieważ długość CAG przewiduje (w przybliżeniu), kiedy pojawią się objawy.
• Badacze szukali osób, których rzeczywisty wiek zachorowania nie odpowiadał ich przewidywanemu zachorowaniu, aby znaleźć modyfikatory genetyczne.
• Rzadki wariant w WDFY3 został znaleziony w jednej dużej wenezuelskiej rodzinie z HD i może opóźnić zachorowanie o 6–23 lat.
• Wariant zwiększa poziomy białka WDFY3 ALFY, które pomaga komórkom usuwać nieprawidłowo złożone białkowe „śmieci”.
• U myszy modelujących HD, zwiększenie ALFY zmniejszyło utratę neuronów i nagromadzenie toksycznych białek, nawet bez ochronnego wariantu genetycznego.
• Podniesienie ALFY chroniło również neurony w mysich modelach choroby Parkinsona i Alzheimera, sugerując wspólny szlak ochronny.
• Nie istnieją jeszcze leki zwiększające ALFY, ale celowanie w ten system oczyszczania może stać się obiecującą strategią leczenia HD i innych chorób mózgu.

Dowiedz się więcej

Oryginalny artykuł badawczy, „Rzadki wariant genetyczny zapewnia odporność na neurodegenerację w wielu zaburzeniach neurologicznych poprzez zwiększenie selektywnej autofagii” (otwarty dostęp).