HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Dzień 2

Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów

W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.

Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.

Wracamy na Dzień 2 Sympozjum Biennialnego Miltona Wexlera 2026 w Bostonie, Massachusetts, z Fundacją Choroby Huntingtona. Dzisiejsze wykłady naukowe obejmowały szereg tematów, od niestabilności somatycznej i biomarkerów klinicznych, po sztuczną inteligencję (AI) i zachowanie białka huntingtyny. Przejdźmy do szczegółów!

Wykorzystanie genetyki HD u ludzi do badania modyfikatorów naprawy DNA

Ten poranek rozpoczyna się wykładami poświęconymi genetyce HD i temu, jak maszyny naprawcze DNA wpływają na to, jak objawy zaczynają się, a następnie postępują u osób z HD. Pierwszym prelegentem była Vanessa Wheeler, której badania dotyczą niektórych maszyn molekularnych napędzających niestabilność somatyczną – procesu, w którym liczba powtórzeń CAG może z czasem wzrastać w niektórych komórkach. Chociaż niestabilność somatyczna może wydawać się nowym pomysłem, Vanessa na początku przypomina nam o jej długiej historii w dziedzinie HD, począwszy od niedługo po zmapowaniu genu HTT w 1993 roku. W miarę rozwoju narzędzi i zbiorów danych, mamy teraz znacznie lepsze zrozumienie, w jaki sposób ten proces napędza HD.

Vanessa i inni badali, w jaki sposób wariacje genetyczne poza genem HD, które wpływają na objawy HD, znane jako modyfikatory genetyczne, mogą wpływać na poziom niestabilności somatycznej. Czerpiąc najpierw z danych ludzkich, zwrócili się do myszy z HD, aby lepiej zrozumieć, jak to działa, i znaleźli geny, które zwiększają lub zmniejszają tempo niestabilności. Jest to ważna praca, aby ustalić 1. co napędza ten proces w HD, i 2. który z tych genów może być dobrym celem leku spowalniającego HD.

*Vanessa Wheeler przypomina nam, że badanie niestabilności somatycznej ma długą historię w badaniach nad HD.*

Jednym z modyfikatorów, który wyróżnił się w tej pracy, był ATAD5. U myszy bez ATAD5 zespół Vanessy zaobserwował większą stabilność powtórzeń CAG. Dotyczyło to zarówno wątroby, jak i prążkowia, głębokiej części mózgu dotkniętej HD. Następnie przeprowadzili zaawansowane badania genetyczne, tworząc myszy, którym brakowało wielu modyfikatorów. Okazuje się, że ATAD5 działa niezależnie od innych, częściej badanych maszyn naprawczych DNA, takich jak modyfikator zwany FAN1. Innym genem modyfikującym, który badali, był LIG1. Ten modyfikator wpływa na niestabilność, ale także pomaga komórkom przetrwać, więc prawdopodobnie nie jest dobrym celem leku.

Jednym z wiodących celów w dziedzinie HD jest MSH3 – to jest cel, do którego dążą Latus i Loqus23, jak słyszeliśmy wczoraj. MSH3 jest dobrze znane z tego, że ogólnie napędza niestabilność, ale dokładny moment, w którym to się dzieje w ciągu życia osoby z HD, jest mniej jasny. Aby to dalej zbadać, Vanessa usunęła MSH3 w różnych punktach czasowych w życiu myszy z HD. Im wcześniej usunięto MSH3, tym lepszy był efekt spowolnienia niestabilności, zmniejszenia toksycznych skupisk HTT i kontrolowania, które geny są włączane/wyłączane. Sugeruje to, że leki celujące w MSH3 powinny być stosowane wcześnie w HD.

Podobnie jak inni, Vanessa jest również zainteresowana fragmentem HTT1a i sposobem jego powstawania. Okazuje się, że myszy pozbawione MSH3 również wytwarzają mniej HTT1a. Wydaje się, że dzieje się tak, ponieważ dłuższe powtórzenia CAG prowadzą do większej ilości HTT1a, więc spowolnienie niestabilności wpływa na to, ile HTT1a jest wytwarzane.

Zespół Vanessy opracowuje również nowe sposoby pomiaru powtórzeń CAG, po jednej komórce na raz. Te nowe narzędzia są ważne w badaniach nad HD: zagorzali genetycy mają silne opinie na temat tego, dlaczego jedna metoda może być problematyczna w stosunku do innej. Stosowanie wielu podejść może dać nam większą pewność co do danych.

Modyfikatory genetyczne objawów psychiatrycznych, ruchowych i poznawczych w HD

Następnie wysłuchaliśmy Qingqin Li, która również bada modyfikatory genetyczne HD. Są to różnice genetyczne poza genem HD, które mogą wpływać na to, kiedy objawy mogą się rozpocząć lub jak postępują. Qingqin interesuje się tym, jak możemy połączyć dane genetyczne z informacjami klinicznymi o HD, aby zrozumieć, co napędza konkretne objawy i znaleźć cele leków, które pomogą nam leczyć różne aspekty HD.

Aby to zrobić, potrzebujemy danych genetycznych, więc Qingqin i jej zespół sekwencjonują kompletne genomy uczestników Enroll-HD. To ponad 20 000 próbek, z których każda jest powiązana (anonimowo) z uczestnikiem badania, wraz ze wszystkimi danymi z ich oceny klinicznej. Około 14 000 z tych próbek zostanie również przeanalizowanych jeszcze dokładniej, aby precyzyjnie zsekwencjonować gen HTT. Nie jest to łatwe, ponieważ długie powtórzenia CAG mogą zakłócać wiele rutynowych metod sekwencjonowania.

*Idealnie, wszystko, czego naukowcy się uczą, od poziomu DNA aż po osoby z HD monitorowane w czasie, może być połączone, aby przyczynić się do naszego zrozumienia HD.*

Qingqin i jej zespół mają w zanadrzu wszelkiego rodzaju sztuczki analityczne, a mając wszystkie te dane, zaczynają zagłębiać się w trendy. Badają, które markery genetyczne ogólnie śledzą objawy myślenia, nastroju i ruchu w HD. Zagłębili się jeszcze bardziej, aby sprawdzić, które geny wpływają na czas diagnozy i pojawienie się konkretnych objawów, takich jak drażliwość i apatia. W tej analizie pojawiły się znajome twarze, w tym geny FAN1 i MSH3.

Oprócz pojedynczych genów, Qingqin i jej zespół przyjrzeli się całym sieciom genów, które mogą działać równolegle, aby napędzać różne oznaki HD. Wraz z sieciami genów powiązanych z naprawą DNA, widzą powiązania z genami, które regulują monitorowanie białek i wysyłanie ich do „koszy na śmieci” komórki. W porównaniu z poprzednimi badaniami łączącymi genetykę i objawy, stanowi to nową drogę dla badań nad HD.

Aby dowiedzieć się, jak genetyka wiąże się z różnymi aspektami HD, potrzebujemy ogromnych zbiorów danych, aby zapewnić wystarczającą moc badań, oraz wielu naukowców, aby spojrzeli na nie z różnych perspektyw i wykorzystali mnóstwo technik matematycznych. Jesteśmy wdzięczni badaczom HD, takim jak Qingqin, którzy opowiadają się za współpracą naukowców i tworzeniem konsorcjów do analizy dużych zbiorów danych.

Trzecie koło napędzające HD

Po Qingqin wystąpił James (Jim) Gusella, tytan w dziedzinie HD. Jim opisał dwa kluczowe czynniki napędzające HD: 1. Posiadanie genu HTT z rozszerzonym powtórzeniem CAG oraz 2. Somatyczną ekspansję powtórzenia CAG w ciągu życia. Jego wykład koncentrował się na potencjalnym trzecim czynniku napędzającym HD: innych modyfikatorach genetycznych, które mogą wpływać na to, kiedy pojawią się objawy. Jim nalegał, aby publiczność pamiętała, że jest ich wiele, które mogą mieć niewiele wspólnego z genem HTT lub szlakami naprawy DNA napędzającymi ekspansję CAG. Tak naprawdę nie wiemy jeszcze dokładnie, jak te modyfikatory „trzeciego koła” mogą działać!

Jim podkreśla, że nie wszystkie komórki w mózgu są dotknięte HD w ten sam sposób, więc być może to da nam wskazówki, jak działają te mniej zbadane modyfikatory. Jednym z genów, który podkreślił, jest TCERG1, modyfikator znaleziony w niedawnym badaniu GWAS (dogłębne badanie tysięcy genomów HD). TCERG1 został pierwotnie opisany ponad 20 lat temu jako modyfikator oznak i objawów HD. Co ciekawe, podobnie jak gen HTT, TCERG1 również ma powtarzającą się sekwencję, której długość wydaje się mieć znaczenie dla jego wpływu na HD. U osób, które już posiadają rozszerzony gen HTT, dłuższe powtórzenia w TCERG1 wydają się prowadzić do wcześniejszych oznak i objawów HD.

Jim Gusella opisuje dwa współdziałające koła, które napędzają HD: rozszerzoną huntingtynę i niestabilność somatyczną, oraz trzecie koło dodatkowych modyfikatorów genetycznych, których jeszcze nie rozumiemy.

Innym z tych potencjalnych modyfikatorów jest MED15, składnik ogromnej maszyny molekularnej zwanej Mediatorem, która pomaga kontrolować, które geny są włączane i wyłączane. Niektóre zmiany w kodzie genetycznym MED15 wydają się powodować, że objawy HD zaczynają się jeszcze wcześniej. MED15 jest również białkiem zawierającym powtórzenia (widzicie tu pewien wzorzec?!) i ma powtórzenie CAG, podobnie jak HTT. Tym razem związek genetyki MED15 z objawami HD był nieco bardziej złożony, gdy Jim wyjaśniał swoją analizę, ale wydaje się, że MED15 ma pewien wpływ na HD.

Jim podkreślił kilka dodatkowych potencjalnych modyfikatorów, które mogą działać w nieoczekiwanych miejscach, takich jak różne kopie DNA, w mitochondriach produkujących energię lub z partnerami białka huntingtyny. Jim jest kolejnym wybitnym naukowcem zajmującym się HD, który ceni sobie dzielenie się i informacje zwrotne na temat wczesnych danych, więc te analizy są nadal w toku, ale mogą dać nam wskazówki dotyczące „trzeciego koła” zaangażowanego w HD!

Śledzenie naprawy DNA w żywych systemach

Następnie wysłuchaliśmy Judith Praena-Fernandez, która opowiedziała nam o swojej pracy nad opracowaniem ulepszonych sposobów wykrywania aktywności naprawy DNA, która napędza niestabilność somatyczną w mysim modelu HD. Chociaż ekspansja somatyczna wydaje się być ważna dla określenia, kiedy mogą rozpocząć się oznaki i objawy HD, cały ten proces trwa bardzo długo u ludzi, co utrudnia naukowcom jego śledzenie i monitorowanie. Jest to przeszkoda dla terapii, które mają nadzieję spowolnić niestabilność somatyczną – skąd będziemy wiedzieć, czy działają?

Judith i jej zespół pracowali nad znalezieniem nowych sposobów pomiaru naprawy DNA jako wskaźnika do śledzenia ekspansji powtórzeń CAG. Ich metoda nazywa się URSA, co oznacza niesplanowaną syntezę naprawczą DNA. Wykorzystują specjalne litery DNA, które działają jak sygnały do oznaczania, kiedy i gdzie zachodzi naprawa DNA w różnych modelach HD, począwszy od komórek w szalce.

*Kiedy naukowcy testują nową metodę, zadają pytania o to, czy działa ona zgodnie z oczekiwaniami i jak dobrze może działać w modelach zwierzęcych (a ostatecznie u ludzi).*

Odkryli, że sam gen HTT jest intensywnie naprawiany w modelach HD i potwierdzili, że MSH3 jest ważnym graczem w tym procesie. Przechodząc od modeli HD, zastosowali to nowe podejście do ludzkich próbek krwi, z wielkim sukcesem! Następnie wrócili do myszy z HD, przeprowadzając jeszcze więcej kontroli, aby upewnić się, że ich podejście działa. Odkryli, że rozszerzony gen HTT był NAJCZĘŚCIEJ naprawianym genem u tych myszy i działo się to w części genu, która zawiera powtarzające się litery DNA CAG.

Judith i jej zespół mają nadzieję, że ta nowa technika może być wykorzystana do śledzenia aktywności naprawy DNA, która prowadzi do somatycznej ekspansji liczby CAG genu HTT. Ostatecznie potrzebujemy takich metod do przyszłych badań klinicznych, aby pomóc ocenić, czy leki, które próbują spowolnić ten proces, działają.

Nowy sposób na usuwanie „śmieci” HTT z komórki

Ostatni wykład sesji na temat modyfikatorów wygłosiła Asa Petersen, która bada białko SIDT2 i jego związek z HD. Asa bada różne sposoby, w jakie możemy wysyłać HTT do „kosza na śmieci” komórki, koncentrując się na procesie zwanym autofagią. Interesuje ją szczególny rodzaj autofagii, który celuje w materiał genetyczny.

Okazuje się, że SIDT2 przylega do powtórzenia CAG w komunikacie genetycznym HTT i wydaje się być w stanie pomóc w wysłaniu go do „kosza na śmieci” komórki, zmniejszając liczbę toksycznych skupisk HTT. U osób z HD, ogólnie rzecz biorąc, w prążkowiu (najbardziej wrażliwym regionie mózgu w HD) znajduje się mniej białka SIDT2 niż w grupie kontrolnej. SIDT2, które tam jest, wydaje się utykać w skupiskach, co sugeruje, że może nie działać prawidłowo, aby usuwać molekularne „śmieci” z komórek mózgowych.

*Naukowcy tacy jak Asa Petersen pracują nad różnymi sposobami usuwania szkodliwej huntingtyny. (Slajd dostarczony przez Asę)*

Aby kontynuować te odkrycia w komórkach, Asa i jej zespół zwrócili się do myszy modelujących HD. Ich odkrycia in vivo były podobne: myszy z HD mają mniej funkcjonalnego SIDT2 i więcej toksycznych skupisk HTT. Zwiększenie SIDT2 wydawało się poprawiać te oznaki HD w tych modelach. Czy może to być dobry cel dla leku, okaże się, ale jak skomentowała publiczność, wspaniale jest mieć kolejnego gracza na szachownicy obniżania HTT.

Nowe technologie i nowe analizy w poszukiwaniu biomarkerów HD

Nasz następny wykład wygłosił Niels Skotte, który zaproponował nowe podejście do biomarkerów HD. Biomarker to po prostu coś, co możemy zmierzyć, na przykład we krwi lub za pomocą obrazowania, aby zrozumieć, jak bardzo postąpiła HD lub czy lek działa. Nastąpiła ekscytująca eksplozja terapii w fazie rozwoju, ale nadal trudno jest dokładnie i nieinwazyjnie mierzyć zmiany w mózgu. Jest to kluczowe, ponieważ w miarę postępów badań klinicznych będziemy potrzebować sposobów na potwierdzenie, że nowe leki trafiają w swoje cele i chronią mózg u osób z HD.

*Naukowcy zajmujący się HD współpracują, aby wypełnić luki w wiedzy i odkryć nowe metody leczenia (slajd Nielsa Skottego)*

Praca Nielsa proponuje jednoczesne mierzenie wielu biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i wykorzystanie modeli matematycznych do zrozumienia, co oznaczają ich zmiany w tandemie. Może to potencjalnie zapewnić bardziej szczegółowy obraz zarówno progresji HD, jak i wszelkich efektów eksperymentalnej terapii.

Posiadamy bogactwo danych, które mówią nam o biologii HD. Analizy „omics” na dużą skalę badają zmiany zachodzące w białkach, RNA, lipidach (tłuszczach) i innych. Ponieważ poziomy białek są stosunkowo stabilne, Niels szuka biomarkerów HD w analizach „proteomicznych”. Zauważa, że obecne kandydatury na biomarkery, takie jak PENK i NfL, mogą również zmieniać się w innych chorobach i w przypadku urazów mózgu, co może skomplikować analizę, aby wiedzieć, co oznaczają odczyty poziomów. Ale gdy te dwa są analizowane razem, są jeszcze lepsze w śledzeniu przebiegu HD.

Niels opiera się na tym, dodając HTT, PENK i NfL do tej samej analizy i stosując wiele najnowocześniejszych technologii do pomiaru ich poziomów w CSF. Wykorzystuje próbki i dane z dużego badania ludzkiego CSF o nazwie HDClarity. Różne technologie wydają się działać lepiej dla różnych biomarkerów. Dzięki połączeniu statystyki i technologii do pomiaru poziomów białek, Niels i współpracownicy mogą określić, które podejścia są najlepsze w różnych kontekstach i jak się wzajemnie uzupełniają, aby najlepiej dopasować to, co wiemy o liczbie powtórzeń CAG i stadium HD.

*Istnieje wiele najnowocześniejszych narzędzi do pomiaru poziomów białek w celu osiągnięcia celów odkrywania biomarkerów! Niels Skotte stosuje kombinację uzupełniających się technologii.*

Oprócz typowych podejrzanych, takich jak HTT, PENK i NfL, Niels zbadał inne białka, o których wiadomo, że są zaangażowane w biologię HD, aby sprawdzić, jak dobrze korelują z długością CAG i innymi wynikami związanymi z wiekiem i obciążeniem chorobą. Badania takie generują OGROMNĄ ilość danych, przez które człowiekowi trudno jest przebrnąć. Ale teraz mamy fajne narzędzia AI, które mogą pomóc nam uzyskać wgląd i dostrzec trendy. Niels używa wszelkiego rodzaju nowatorskich sztuczek AI, aby lepiej zrozumieć wszystkie te dane biomarkerowe.

Czy AI może pomóc nam rozwiązać problem choroby Huntingtona?

Następnie wysłuchaliśmy Steve’a Finkbeinera, który opowiedział nam o wszystkich fajnych nowych sposobach wykorzystania narzędzi i platform AI do próby odpowiedzi na pytania badawcze biomedyczne, istotne dla dziedziny HD. Steve uważa, że jednym z powodów, dla których tak trudno jest opracować nowe leki poprzez badania kliniczne, jest to, że biologia człowieka jest tak złożona. Steve pracuje z AI dłużej niż wielu naukowców – ponad 13 lat! – i uważa, że AI naprawdę może pomóc nam w dążeniu do rozwiązań dla HD.

Wiele lat temu Steve i jego zespół opracowali formę mikroskopii robotycznej, sposób na wykonywanie zdjęć pojedynczych komórek i monitorowanie ich zdrowia przez długie okresy czasu w odpowiedzi na różne leki i bodźce. Pozwala im to badać mnóstwo różnych warunków i zmiennych.

*Steve przedstawia ogólną definicję sztucznej inteligencji (AI) – zdolność maszyny do naśladowania inteligentnego zachowania.*

Korzystając z tych systemów, jego grupa wykazała, że rozszerzone powtórzenia CAG wpływają na zdrowie komórek, podczas gdy usunięcie HTT może faktycznie poprawić ich zdrowie. Używając AI do analizy, jak komórki zmieniają kształt, rozmiar i złożoność, zauważyli, że komórki z rozszerzonym CAG stawały się większe, podczas gdy komórki bez HTT stawały się mniejsze! Mogą również pobierać dane „omics” dotyczące dużych zestawów RNA i białek oraz używać AI do identyfikacji wzorców zmian w czasie w komórkach HD, znajdując wzorce, które człowiekowi trudno byłoby dostrzec.

Steve wyjaśnia, że algorytmy AI „głębokiego uczenia” zawierają warstwy jednostek matematycznych, które współpracują, aby wykonywać różne funkcje. W ten sposób AI może patrzeć na obraz i identyfikować, że to kot, kwiat lub, być może, pisarz HDBuzz jedzący hot doga. We współpracy z Google, Steve i jego zespół byli w stanie wprowadzić obrazy komórek do algorytmu AI głębokiego uczenia, aby identyfikować wzorce zmian komórek w czasie w różnych warunkach chorobowych.

HD zawsze wynika z tego samego genu, ale choroby takie jak ALS mogą mieć różne przyczyny genetyczne lub pojawiać się „sporadycznie” – bez znanej przyczyny. Używając komórek w szalkach, które modelują ALS, Steve badał różne formy ALS, aby szukać różnych „sygnatur”, które mogłyby definiować formy genetyczne i sporadyczne. W przeciwieństwie do ludzkiego oka, AI potrafi wychwycić różnicę między komórkami ALS a komórkami kontrolnymi, niezależnie od typu ALS, który modelowały komórki. Sugeruje to, że istnieje „sygnatura” ALS w komórkach, wzorzec, którego człowiek nie mógłby łatwo zidentyfikować samodzielnie.

*AI może pomóc w rozróżnianiu wzorców w tkankach ludzkich, które są niewykrywalne dla ludzkiego oka, zarówno w badaniach, jak i w medycynie.*

Pracując wstecz z dodatkowymi narzędziami AI, zidentyfikowali cechy, które wskazywały, że komórka była dotknięta ALS. Wydawało się, że była to wada w błonie wokół jądra, otoczki, która oddziela najważniejsze DNA i maszynerię jądrową od reszty komórki.

Steve pokazuje nam inne przykłady, jak AI może być przydatna w patologii – pomagając identyfikować cechy choroby w tkankach, a nawet diagnozować choroby. AI była niezwykle dokładna, często tak dobra jak ekspert patolog. Sugeruje to, że narzędzia AI mogą być przydatne do uzyskania większej ilości informacji z tkanek ludzkich. Innym przykładem użyteczności AI w medycynie jest wychwytywanie subtelnych cech odrębnych chorób, które wyglądają dość podobnie. Na przykład, trudno jest odróżnić „chorobę Parkinsona z demencją” od „demencji z ciałami Lewy’ego”, ponieważ mają bardzo podobne cechy w tkankach. Ale narzędzia AI potrafią to zrobić!

Steve opisuje „myślący mikroskop”, który może przeprowadzać eksperymenty na szalkach z komórkami z minimalnym udziałem człowieka. Wykorzystując aktywację światłem, może skupić się na poziomie pojedynczych komórek, stymulując lub lecząc konkretne komórki, a następnie używając AI do analizy danych w czasie rzeczywistym i podejmowania decyzji o kolejnych krokach. Wow!

Otwarte pytania dotyczące białka HTT

Następna była redaktorka HDBuzz, Rachel Harding! Zaczęła od zachęcenia naukowców na widowni do rozważenia pisania dla HDBuzz. Zawsze szukamy pasjonatów badań nad HD, którzy pomogą nam dostarczać nowe odkrycia naszym czytelnikom.

Rachel jest biologiem strukturalnym, która bada kształt i wzorce fałdowania białek. Jej zadaniem było przedstawienie przeglądu aktualnych pytań, które naukowcy zadają na temat struktury huntingtyny i jej roli w komórkach, a także systemów, które utrzymują białka w równowadze. Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi i jak naukowcy zajmujący się HD mogą współpracować, aby na nie odpowiedzieć? Podsumowała niedawne warsztaty HDF poświęcone złożonej strukturze i funkcji białka HTT. Nawet zdefiniowanie samego białka HTT, z jego wieloma fragmentami i sposobami fałdowania i skupiania się, jest złożone.

Rachel mówiła o niektórych z dużych pytań, nad którymi pracują naukowcy w tej dziedzinie: co robi huntingtyna? Które formy HTT są szkodliwe? Które fragmenty koordynują konkretne działania w komórce? I co ważne, które formy lub części huntingtyny powinniśmy atakować lekami? Rachel zauważyła również, że HD to choroba, w której poziomy wielu białek ulegają zaburzeniu. Czasami kontekst, w którym badamy białko HTT, może wpływać na wyniki, a wyniki uzyskane różnymi podejściami mogą być w całkowitej sprzeczności!

Które formy HTT powinniśmy celować i jak? Trwają badania kliniczne z wieloma różnymi podejściami do obniżania huntingtyny, a one mogą dać nam odpowiedzi jeszcze przed eksperymentami laboratoryjnymi!

Biorąc pod uwagę, że dziedzina ta ostatnio tak bardzo skupiła się na niestabilności somatycznej, Rachel interesuje się, co to właściwie oznacza dla białka HTT, gdy w genie HD występują bardzo duże ekspansje powtórzeń CAG. Na przykład, jeśli komórka z czasem zyskuje 500 powtórzeń CAG w genie HD, czy komórka faktycznie wytwarza to OGROMNE białko?

Rachel przypomina nam również, że firmy działające w obszarze HD celują w huntingtynę z wielu różnych stron, jeśli chodzi o fragmenty, w które celują te eksperymentalne terapie, podejście do jej usuwania i sposoby dostarczania leków. Obecnie zdecydowana większość podejść terapeutycznych celuje w DNA lub RNA, tak aby samo białko HTT było wytwarzane w znacznie mniejszych ilościach.

Jako biolog strukturalny, Rachel jest zainteresowana opracowywaniem sposobów celowania w rozszerzoną HTT na poziomie białka. W tym celu jej zespół tworzy degradatory i narzędzia, które celują w nią nie za pomocą „genetycznych młotów”, ale za pomocą precyzyjnych ataków opartych na szczegółowym zrozumieniu kształtu i funkcji HTT.

Białka PolyQ pomagają kontrolować sieci genów

Następna była Joanna Wysocka, która mówiła o powtórzeniach CAG w innych białkach i o tym, jak rozwijały się i utrzymywały w ewolucji. Są one dość obfite w czynnikach transkrypcyjnych, białkach, które koordynują włączanie/wyłączanie genów w komórkach.

W genach innych niż HTT, powtórzenia CAG mogą prowadzić do choroby, gdy ulegają ekspansji. Jednym z genów, który podkreśla Joanna, jest FOXP2, który ma ponad 40 powtórzeń CAG w swoim regularnym kodzie DNA. Podobnie jak w przypadku HTT, powtórzenie CAG w FOXP2 koduje również odcinek polyQ w białku, odcinek aminokwasu zwanego glutaminą (Q).

Na drugim końcu tej cząsteczki białka znajduje się specjalna sekcja, do której może wiązać się DNA, pomagając białku kontrolować, które geny są włączane i wyłączane. Kiedy domena wiążąca DNA jest uszkodzona, białko FOXP2 nie działa dobrze, tworząc skupiska. Niektóre z jego właściwości można przywrócić, gdy polyQ zostanie odcięte. Dotyczy to również innych białek, które regulują włączanie lub wyłączanie genów.

To, jak te białka zawierające polyQ przemieszczają się między pracą w jądrze a przebywaniem w tych skupiskach, jest również kontrolowane przez chemiczne „dekoracje” na białkach. Dodanie tych dekoracji może „usunąć” białka takie jak FOXP2 z DNA i wysłać je do skupisk, zmieniając ich działanie.

*Niektóre białka polyQ mogą przemieszczać się między jądrem a skupiskami, wpływając na ich zdolność do włączania i wyłączania genów. Autor zdjęcia:* *Steve Pancrate*

Może się to wydawać dużym wysiłkiem dla komórek, ale ten wysoce regulowany system jest niezbędny do zapewnienia, że geny są włączane i wyłączane dokładnie wtedy, gdy są potrzebne. Jest to szczególnie ważne dla złożonych organizmów, takich jak ludzie! Dane te sugerują, że polyQ mogą być ważne dla ewolucji gatunków ze skomplikowanymi mózgami i układami nerwowymi, takimi jak ludzie, ale Joanna przypomina nam, że to tylko pomysł, który ona rozważa – jest to trudna koncepcja do udowodnienia!

Joanna zmienia temat, aby powiedzieć nam, dlaczego ma to znaczenie dla HD. Dodanie domen wiążących DNA do fragmentów HTT z długimi Q może powstrzymać je przed tworzeniem toksycznych skupisk! Jednak ten efekt ratunkowy staje się coraz słabszy w miarę wydłużania się długości Q.

Śledzenie skupisk HTT

Ostatni wykład dnia wygłosił Xin Zhang, który bada, jak skupianie się białek może stresować komórki – co wielu uważa za kluczowy czynnik napędzający HD. Naukowcy mają szereg sposobów definiowania różnych typów skupisk białek, w oparciu o ich wygląd, sposób rozpuszczania się w detergentach, z kim przebywają w komórkach i co je otacza. Białka zachowują się również inaczej w żywych komórkach niż w probówkach, a istnieją różne typy narzędzi chemicznych, które można wykorzystać do zrozumienia skupionych białek w obu tych środowiskach.

Xin i jego zespół opracowują specjalistyczne narzędzia wykorzystujące światło i znaczniki chemiczne, aby lepiej zdefiniować typ i kształt skupisk białek (agregatów). Niektóre z tych narzędzi pozwalają jego zespołowi obserwować tworzenie się skupisk białek w czasie rzeczywistym i w żywych komórkach, aby lepiej określić ich lokalizację i rozmiar.

*Xin Zhang wyjaśnia, że czynniki stresogenne środowiska mogą wpływać na sposób tworzenia się skupisk białek.*

Te supertechniczne eksperymenty chemiczne mogą również pomóc w zdefiniowaniu kształtu, lepkości, stanu chemicznego i innych cech agregatów. Xin może następnie użyć swoich narzędzi do monitorowania, co dzieje się, gdy komórki są zestresowane lub gdy podawane są leki w celu rozpuszczenia skupisk białek powodujących choroby.

Te narzędzia mogą być przydatne dla naukowców zajmujących się HD, którzy badają skupianie się HTT, do badania białka i monitorowania efektów interwencji. Chociaż szczegóły tej pracy są poza zasięgiem wielu naukowców zajmujących się HD w sali (w tym nas!), cieszymy się, że doświadczeni chemicy myślą o HD!

Ostatni dzień HD2026 jest jutro

To wszystko na dziś z HD2026. Wrócimy jutro na ostatni dzień tego spotkania, aby przedstawić aktualizacje dotyczące nowych granic w badaniach nad chorobą Huntingtona, więcej spostrzeżeń na temat białka HTT1a oraz wiele innych fascynujących odkryć naukowych, które napędzają nowe pomysły na leki i przyszłe badania kliniczne.

Podsumowanie najważniejszych punktów:

Somatyczna ekspansja CAG pozostaje głównym obszarem zainteresowania w badaniach nad chorobą Huntingtona, wraz z nowymi pracami nad rolą modyfikatorów naprawy DNA, w tym MSH3, ATAD5 i FAN1. Badania na myszach sugerują, że wcześniejsze ukierunkowanie na MSH3 może mieć największy wpływ na spowolnienie ekspansji i późniejszych zmian związanych z chorobą Huntingtona.
Genetyka ujawnia dodatkowe czynniki napędzające chorobę Huntingtona poza samą ekspansją CAG. Analizy na dużą skalę danych Enroll-HD łączą zmienność genetyczną z konkretnymi objawami ruchowymi, poznawczymi i psychiatrycznymi, podczas gdy modyfikatory takie jak TCERG1 i MED15 wskazują na mechanizmy choroby wykraczające poza znane szlaki naprawy DNA.
Lepsze biomarkery mogłyby pomóc badaczom szybciej stwierdzić, czy eksperymentalne leki działają. Nowe podejścia obejmują pomiar aktywności naprawy DNA jako wskaźnika ekspansji somatycznej oraz łączenie wielu biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego, takich jak HTT, PENK i NfL, w celu uzyskania pełniejszego obrazu progresji choroby i efektów leczenia.
Sztuczna inteligencja staje się coraz potężniejszym narzędziem do zrozumienia złożonej biologii choroby Huntingtona. Naukowcy wykorzystują sztuczną inteligencję do analizy ogromnych zbiorów danych biomarkerów, identyfikacji subtelnych sygnatur choroby w komórkach i tkankach, a nawet do opracowywania „myślących mikroskopów”, które mogą analizować eksperymenty i dostosowywać swoje działania w czasie rzeczywistym.
Nadal istnieją fundamentalne pytania dotyczące białka huntingtyny i nowe sposoby ich rozwiązania. Naukowcy pracują nad zrozumieniem, które formy HTT są szkodliwe i powinny być celem terapii, podczas gdy opracowywane są nowe narzędzia chemiczne do precyzyjnej degradacji HTT i śledzenia, w jaki sposób rozszerzone białka poliQ tworzą się i zachowują w komórkach.

HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Dzień 2

Topics

Glossary

Related articles

Trzeci dzień sympozjum HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium