HD2026 Dwuletnie Sympozjum Miltona Wexlera, Dzień 1

Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów

W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.

Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.

W tym tygodniu HDBuzz uczestniczy w Dwuletnim Sympozjum Miltona Wexlera HD2026 w Bostonie, Massachusetts. Odbywająca się co dwa lata i organizowana przez Huntington’s Disease Foundation (HDF) konferencja gromadzi prawie 300 wiodących światowych ekspertów w dziedzinie choroby Huntingtona (HD) i innych chorób związanych z powtórzeniami CAG.

Pierwsza konferencja HDF odbyła się w 1998 roku, z zaledwie 75 uczestnikami – to niesamowite, jak bardzo wzrosło zainteresowanie. Chociaż to spotkanie odbywa się od prawie 30 lat, HDBuzz po raz trzeci ma możliwość relacjonowania prelekcji na żywo. Cieszymy się, że możemy siedzieć w pierwszym rzędzie i dzielić się najnowszymi aktualizacjami na BlueSky, a dla naszych stałych czytelników HDBuzz będziemy podsumowywać wydarzenia w codziennych artykułach. Przygotujcie się na ekscytujące trzy dni relacji, od funkcji huntingtyny i ekspansji powtórzeń CAG, po ewoluujący obraz kliniczny.

Kliniczne spostrzeżenia dotyczące choroby Huntingtona

Konferencja rozpoczęła się wieczorem od wykładu inauguracyjnego Anne Rosser, profesor neurologii klinicznej na Uniwersytecie Cardiff i liderki w dziedzinie HD. Przedstawiła szeroki przegląd obrazu klinicznego HD i spostrzeżeń, które kształtują rozwój leków, zauważając, że w ciągu ostatnich 10 lat zaobserwowaliśmy ogromną zmianę w naszym rozumieniu biologii i progresji HD. Omówiła złożony charakter objawów, obecne badania kliniczne, pozostałe wyzwania i możliwości naukowe.

Anne omówiła podstawy HD i niektóre obserwacje napędzające badania – jej pochodzenie w dodatkowych powtórzeniach CAG, szkodliwe rozszerzone białko, tendencję powtórzeń do dalszej ekspansji w niektórych komórkach (niestabilność somatyczna) oraz wrażliwość obszaru mózgu zwanego prążkowiem u osób z HD. Podkreśliła złożoność objawów ruchowych HD, opisując ruchy mimowolne (pląsawicę), ale także inne objawy ruchowe, takie jak sztywność i trudności z chodzeniem, równowagą i powtarzaniem ruchów.

Anne podkreśliła również objawy psychiatryczne i behawioralne, takie jak depresja, lęk, drażliwość, apatia, perseweracje (utknięcie na myślach lub wzorcach) i urojenia, a także objawy poznawcze, takie jak trudności z koncentracją, wykonywaniem złożonych zadań, podejmowaniem decyzji i komunikacją. Ten przegląd może wydawać się dość podstawowy dla osób zaznajomionych z HD, ale ważne jest, aby naukowcy na widowni – z których większość spędza czas w laboratorium – lepiej zrozumieli rzeczywiste wyzwania związane z życiem z HD i jak złożone może to być dla jednostek i rodzin. Ostatecznie Anne podkreśliła, że dziś znacznie lepiej rozumiemy bardzo wczesne zmiany, które zachodzą w HD, jak towarzyszą im subtelne zmiany w obrazowaniu mózgu i jak możemy wykorzystać te informacje do stworzenia systemu stopniowania, aby lepiej śledzić HD i projektować badania kliniczne.

*Ten slajd Anne Rosser podsumował trwające i planowane badania kliniczne eksperymentalnych terapii HD – wow!*

Następnie przedstawiła przegląd wszystkich trwających i planowanych badań klinicznych z różnymi podejściami do walki z HD i mówiła o wyzwaniu, jakim jest opracowywanie terapii zapobiegawczych. Istnieją pewne kluczowe ogólne przeszkody w opracowywaniu leków na HD: HD postępuje powoli i zaczyna się subtelnie, a my nie mamy dobrych sposobów na zmierzenie, czy leki działają. Na szczęście naukowcy kliniczni zajmują się wyzwaniem mierzenia subtelnych objawów, stosując nowe komputerowe testy poznawcze i programy mowy. Niezależnie od tego, potrzebne są duże grupy ludzi do udziału w badaniach klinicznych, aby uzyskać dobre dane, co jest trudnym zadaniem w przypadku rzadkiej choroby.

Anne podsumowała, zauważając, że znacznie lepiej rozumiemy przebieg HD przez całe życie, i wezwała publiczność badaczy do zastanowienia się, jak podejść do leczenia jak najwcześniej.

Perspektywa rodziny z HD

Każde spotkanie i warsztaty HDF rozpoczynają się od wywiadu między neurologiem a jednym z jego pacjentów z HD. Wielu badaczy, zwłaszcza studentów, doktorantów i młodych naukowców, którzy ciężko pracują nad opracowaniem leków na HD, być może nigdy nie spotkało osoby z tą chorobą.

Chociaż te rozmowy są głęboko osobiste i nie dzielimy się szczegółami na globalnej platformie, służą one ważnemu celowi. Publiczność badaczy staje twarzą w twarz z doświadczeniem życia z HD, dając im mały wgląd w to, jak ta choroba naprawdę wpływa na osobę na co dzień. Nadzieja jest taka, że jeśli każdy badacz w sali wie, z czym się mierzymy, o co walczymy i do czego dążymy, ich determinacja zostanie wzmocniona i wybiorą oni bycie członkiem społeczności badawczej HD na całe życie.

Cechy kliniczne i neuropatologia HD

Następnie przeszliśmy do prelekcji naukowców zajmujących się HD, zaczynając od Dana Childa. Dan jest neuropatologiem, który pomaga koordynować biobank mózgów, bezinteresownie przekazanych przez osoby, które zmarły z powodu różnych chorób mózgu, w tym HD. Wykorzystując te cenne próbki mózgów z HD, Dan badał, w jaki sposób białko zwane TDP-43 może przyczyniać się do tego, że komórki mózgowe chorują z czasem. TDP-43 jest ważnym białkiem w ALS, innej chorobie mózgu.

Dan zaczął od przypomnienia nam, że osoby z HD nie są zwolnione z posiadania innych rodzajów chorób mózgu, które dotykają ogólną populację, w tym choroby Alzheimera, nowotworów lub innych chorób i urazów związanych z wiekiem. Oznacza to, że objawy mogą czasami być sumą wszystkich tych podstawowych problemów, znanych jako współistniejące choroby – a nie tylko HD w izolacji. Ma to znaczenie, gdy myślimy o stosowaniu różnych leków i terapii w celu poprawy zdrowia mózgu u osób z HD.

Jednym z przykładów są skupiska TDP-43, które Dan widzi w skrawkach mózgu, które mogą pojawiać się w ALS i innych chorobach mózgu. Te skupiska różnią się znacznie u różnych osób i są zazwyczaj uważane za punkt końcowy tych chorób. Wiele badań wykazało związek między TDP-43 a HD. Dan był chętny do dalszego zbadania, czy skupiska TDP-43 są cechą HD, gdzie te skupiska tworzą się w mózgach z HD i jak mogą przyczyniać się do choroby.

Jego zespół ma dostęp do obszernego banku mózgów i był w stanie zbadać próbki od 48 osób z HD, które bezinteresownie przekazały swoje mózgi do badań. Niektóre z tych cennych próbek zostały zachowane dziesiątki lat temu i przez dziesięciolecia nadal dostarczały informacji do badań. Dan badał te próbki, aby zidentyfikować skupiska HTT i TDP-43. W ponad 40 000 komórek tylko 7 miało oba typy skupisk w tej samej komórce! Jednak nadal częściej znajdowano skupiska TDP-43 w mózgach z HD niż w mózgach osób zdrowych.

Tak wiele obecnych badań nad HD opiera się na donacji mózgów! (Niektórzy szczęśliwi uczestnicy konferencji noszą te piękne przypinki w kształcie mózgu stworzone przez kolumbijską artystkę Lorenę Salcedo)

Zespół Dana wykonał mnóstwo złożonych statystyk, aby spróbować zrozumieć, co to wszystko oznacza. Wydaje się, że istnieje związek między HD a chorobami napędzanymi przez TDP-43. Dan wnioskuje, że skupiska TDP-43 mogą przyczyniać się do charakteru i nasilenia objawów HD. Wyzwaniem jest to, że nawet przy 48 mózgach, jest to nadal zbyt mała próbka, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Ważne jest, aby pamiętać, że cała ta analiza pochodzi z próbek pośmiertnych, więc mamy dane tylko dla punktu końcowego podróży tych osób z chorobą mózgu – nie znamy molekularnych szczegółów tego, co doprowadziło ich do tego stanu. Dan jest chętny do rozszerzenia tego badania, dodając więcej próbek mózgów, danych obrazowych i innych informacji genetycznych, aby dowiedzieć się, co napędza związek między HD a TDP-43.

Wszystkie te niesamowite badania są możliwe tylko dzięki donacji mózgów. Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej, sprawdź ten artykuł HD Buzz.

Związek między cechami mózgu a typami objawów HD

Następnie wysłuchaliśmy Richarda Faulla. Richard jest naukowcem zajmującym się mózgiem w kontekście HD, który przez ponad 40 lat pracował z biobankiem ludzkich mózgów w Nowej Zelandii. Od lat 80. jego zespół zebrał ponad 185 mózgów od 95 rodzin z HD. Jego badania zawsze koncentrowały się na partnerstwie między rodzinami z HD a klinicystami zajmującymi się HD, aby napędzać odkrycia poprzez badanie tych cennych próbek.

Badania Richarda próbują znaleźć wzorce w tym, co obserwujemy w tych próbkach mózgu pośmiertnie (po śmierci), i jak to może korelować z objawami, których doświadczały te osoby w swojej podróży z HD. Jak wiemy, objawy, których doświadcza każda osoba z HD, mogą być zupełnie inne. Zespół Richarda porównał próbki mózgu od osób z przeważającymi objawami nastroju lub przeważającymi objawami ruchowymi i sprawdził, które części ich mózgów były najbardziej chore i wykazywały utratę komórek mózgowych.

Korelując historie pacjentów z utratą komórek w określonych regionach mózgu, Richard i jego zespół mogli zmapować różne regiony związane z różnymi kategoriami objawów oraz jakie typy neuronów zostały utracone w każdym regionie. Pomogło im to ustalić, które typy komórek napędzają specyficzne objawy HD w ludzkim mózgu.

Te badania były możliwe tylko dzięki otwartemu dialogowi między rodzinami a zespołami badawczymi, co umożliwiło Richardowi i jego współpracownikom zebranie bogatych i szczegółowych informacji o doświadczeniach każdej osoby z HD. Ten typ badań jest ważny, aby pomóc nam lepiej zrozumieć złożoność choroby – Richard zakończył, składając serdeczne podziękowania wszystkim rodzinom z HD, które pomogły to umożliwić!

Związek między niestabilnością somatyczną a fragmentem huntingtyny

Następny wykład wygłosił Jeff Carroll, emerytowany redaktor HDBuzz! Jeff opowiedział nam o swojej pracy nad łączeniem różnych czynników napędzających HD, w tym niestabilności somatycznej, procesu, w którym liczba powtórzeń CAG może z czasem wzrastać w niektórych komórkach, oraz toksycznego fragmentu białka HD, HTT1a. Jeff rozpoczął od podsumowania wielkich osiągnięć w dziedzinie zrozumienia innych czynników genetycznych, które modyfikują wiek, w którym pojawiają się objawy HD. Czynniki te wydają się być związane z niestabilnością somatyczną.

Innym ważnym odkryciem ostatnio było to, że bardzo długie powtórzenia CAG mogą powodować, że wiadomość HTT jest przetwarzana inaczej, tworząc fragment białka HTT, który wielu naukowców uważa za ważny czynnik napędzający HD. Zespół Jeffa wykorzystał narzędzia do zadania pytania, który typ HTT może wymagać obniżenia, aby pomóc poprawić objawy u myszy modelujących HD. Jego dane sugerują, że podejścia ukierunkowane na ten fragment (znany jako Htt1a) wydają się działać lepiej u myszy, poprawiając oznaki HD.

Jeff zawsze prezentuje na tych konferencjach najświeższe dane, wpisując się w ducha tego wspólnego spotkania. Tym razem nie było wyjątku.

Jeff przypomniał nam również o kilku kluczowych zastrzeżeniach dotyczących tych odkryć. Badania te przeprowadzono na myszach, które od urodzenia mają ogromne powtórzenia CAG w każdej komórce ciała – co nie odpowiada temu, jak to działa u ludzi. Niemniej jednak, modele mysie pozwalają badaczom zbadać, który typ HTT może być najbardziej problematyczny. Jeff podkreślił pytanie, które często słyszy: jeśli HTT1a jest tak ważne w mysich modelach HD, dlaczego badanie go u ludzi jest tak trudne? Czy jest to potencjalnie artefakt – coś, co pojawia się tylko u myszy z HD?

Aby to zbadać, Jeff współpracował z kolegami, w tym z Danem Childem (który wcześniej mówił o swojej pracy nad ludzkim mózgiem), aby sprawdzić, czy mogą wykryć HTT1a w mózgach przekazanych przez osoby z HD. Obejmowało to tkankę od osoby z młodzieńczą HD, która miała bardzo długą liczbę powtórzeń CAG, bliższą temu, co obserwujemy u myszy modelujących HD. Użyli fajnej metody obrazowania, aby „zobaczyć” wiadomość genetyczną kodującą ten fragment w różnych próbkach mózgu. Wydaje się, że w mózgach z HD i JHD może być więcej HTT1a.

Te dane są bardzo wstępne, więc Jeff i jego zespół wciąż je analizują! Duchem tego spotkania zawsze było prezentowanie wczesnych danych i zachęcanie do dialogu, który posuwa badania nad HD naprzód, więc wspaniale jest, gdy naukowcy dzielą się prawdziwą pracą w toku. Jeff ponownie przypomniał nam o niesamowitej hojności osób z HD i ich rodzin, które są kluczowe dla wszystkich tych badań. Bez mózgów, które te osoby przekazały nauce, żadne z tych odkryć nie byłoby możliwe.

Badanie zmienności objawów w dużych zbiorach danych HD

Ostatnią prelegentką sesji porannej była Jingwen Yao. Jingwen bada, jak HD wpływa na globalną społeczność i jak objawy mogą różnić się w różnych populacjach ludzi na całym świecie. Zauważyła, że chociaż mamy sposoby śledzenia, jak HD rozwija się i pogarsza, potrzebujemy lepszych narzędzi do zrozumienia różnic między osobami, nie tylko w ich objawach, ale także w tym, jak ich mózgi zmieniają się w czasie.

Jingwen wykorzystała dane z dużych badań obserwacyjnych, które badają osoby z HD w czasie, w tym Enroll-HD, PREDICT-HD i TRACK-HD. Badania te śledzą naturę i czas pojawiania się objawów w podróży każdego uczestnika z HD. Jingwen zastosowała specjalistyczne statystyki i modele komputerowe do danych od tysięcy uczestników z HD. Zbadała różne cechy i klasy objawów oraz pogrupowała osoby na podstawie tego, czy miały głównie objawy ruchowe, nastroju czy poznawcze.

Jingwen podkreśliła, że chociaż nie tworzy nowych informacji, jak niektórzy naukowcy laboratoryjni, organizowanie tych informacji może odkryć nowe spostrzeżenia dotyczące różnych podtypów HD i tego, jak najlepiej leczyć i opiekować się osobami na różnych etapach. Przyjrzała się również potencjalnym biomarkerom i wynikom – sposobom, w jakie mierzymy HD i skuteczność potencjalnych terapii – aby zrozumieć, jak dobrze oddają one różne przebiegi HD. Może to dać nam wgląd w to, kto może być najlepszym kandydatem do badania klinicznego lub przyszłego leczenia. W miarę jak dane ze społeczności HD rosną, a moc obliczeniowa staje się większa, wykwalifikowani statystycy i naukowcy komputerowi, tacy jak Jingwen, są kluczowi do interpretacji danych ludzkich w sposób, który pozwala na lepsze, szybsze badania kliniczne i bardziej specyficzne sposoby mierzenia sukcesu.

Enroll-HD stał się niesamowitym zasobem dla dziedziny HD, z danymi od tysięcy uczestników z rodzin z HD.

Nie chcę brzmieć jak zdarta płyta, ale te badania są możliwe tylko dzięki wszystkim, którzy zgłosili się na ochotnika do udziału w badaniach obserwacyjnych, oraz ich członkom rodzin, którzy ich wspierali. Te ogromne zbiory danych są tak cenne dla badaczy takich jak Jingwen, aby dać nam nowe spostrzeżenia na temat HD.

Rozwojowe początki HD

Popołudniowa sesja Dnia 1 skupiła się na normalnych funkcjach białka huntingtyny, rozpoczynając od wykładu Sandrine Humbert. Sandrine bada wpływ zmiany genu HD na rozwój, aby zobaczyć, jak może ona zmieniać wzrost i zdrowie embrionu na wczesnym etapie. Jej grupa badała tkanki ludzkich płodów, które posiadają gen HD. Odkryli zmiany, które zachodzą wiele, wiele lat przed pojawieniem się objawów, w rozmiarze niektórych regionów mózgu i w sposobie ich połączeń.

W mysich modelach HD, zespół Sandrine skupił się na wzroście i organizacji warstw komórek w korze. Ten duży region mózgu przyczynia się do objawów związanych z myśleniem i funkcjonowaniem w HD. Istnieje duży pęczek aksonów, długich, przypominających przewody części neuronów, które umożliwiają komunikację między lewą a prawą stroną mózgu. Ten pęczek i komórki, z którymi się styka, wykazują różne wzorce wzrostu i komunikacji we wczesnym rozwoju u myszy z HD.

Laboratorium Sandrine wykazało również, że podanie leku korygującego we wczesnym okresie rozwoju u młodych myszy może odwrócić niektóre deficyty wzrostu, struktury i komunikacji obserwowane w neuronach HD. Nie jest to zamierzone jako leczenie, ale sposób na pokazanie znaczenia tych wczesnych szlaków rozwojowych.

Biorąc pod uwagę, że tak wiele rzeczywistych terapii eksperymentalnych koncentruje się na obniżaniu huntingtyny, Sandrine bada również samo białko huntingtyny i to, jak zmieniają się różne części rusztowania komórkowego, które utrzymuje jej kształt i strukturę, gdy huntingtyna jest usuwana. Jej dane wskazują na ważną rolę huntingtyny w gromadzeniu grup białek, które kształtują neurony i umożliwiają ruch ważnych elementów budulcowych w komórkach, zwłaszcza podczas rozwoju. Podkreśliła, że ostatecznie mamy nadzieję leczyć HD jak najwcześniej, a zrozumienie najwcześniejszych zmian zachodzących w mózgu może pomóc w określeniu, jak i kiedy interweniować.

Czy dodatkowe powtórzenia CAG mogły ewoluować jako zaleta?

Następny wykład wygłosiła Peg Nopoulos, która bada HD u młodzieży i osób zagrożonych. Pomimo szkodliwych skutków posiadania genu HD, Peg wykazała, że dłuższe długości powtórzeń CAG mogą przynosić korzyści podczas rozwoju mózgu. Peg myśli o rozszerzonej HTT inaczej niż wiele osób – jej model zakłada, że posiadanie rozszerzonej HTT na wczesnym etapie życia przynosi korzyści, ale z czasem te korzyści maleją. Spekuluje, że ta początkowa korzyść mogła być powodem, dla którego ewolucja pozwoliła na utrzymanie się genetycznej zmiany HD.

Aby zbadać tę hipotezę, Peg bada HD u dzieci i młodych dorosłych. Peg prowadzi te programy od wielu lat, w tym programy Kids-HD i Change-HD, które badały osoby w wieku od 6 do 18 lat zagrożone HD, z dalszymi badaniami do 30. roku życia.

Ponieważ osoby zagrożone HD mają 50% szans na posiadanie genu HD, ta grupa uczestników badania obejmowała osoby kontrolne i osoby z HD. Wszystkie są śledzone przez wiele lat. Testy genetyczne są wykonywane wyłącznie w celach badawczych i ani uczestnicy, ani badacze nie znają statusu genetycznego żadnej osoby.

(Anonimowe) poznanie liczby powtórzeń CAG u uczestników z HD pozwala Peg i jej zespołowi przewidzieć, kiedy różne grupy mogą zacząć wykazywać objawy. Następnie zespół może zmapować, jak oznaki i objawy HD ewoluują w czasie, w tym umiejętności myślenia i zmiany w strukturze mózgu.

*Ewolucja ekspansji HTT – od prostego organizmu do naukowca!*

Dane potwierdziły ich hipotezę – uczestnicy, którzy byli pozytywni pod względem genu HD, wydawali się odnosić pewne korzyści na tym wczesnym etapie życia, mierzone testami myślenia, obrazowaniem mózgu i mapowaniem obwodów mózgowych. Niektóre wczesne dane sugerują, że te efekty mogą występować w pierwszym roku życia, z podobieństwem, a nawet korzyścią w porównaniu z grupą kontrolną, do 20 lat przed przewidywanym początkiem. Ten 20-letni punkt jest kluczowym punktem zwrotnym, w którym wydają się pojawiać deficyty genu HD.

Następnie Peg mówiła o tym, dlaczego mogło to się zdarzyć w ewolucji. Naukowcy zajmujący się biologią ewolucyjną wierzą, że geny takie jak HTT z powtarzającym się kodem liter DNA mogą być korzystne – działając jak pokrętła do strojenia różnych cech. Problemy wydają się głównie pojawiać wraz ze starzeniem się. Peg porównuje to do ekipy budowlanej z zbyt wieloma budowniczymi i zbyt małą liczbą osób wykonujących naprawy. Na początku wszystko wydaje się iść bardzo dobrze, z dużą ilością budowy, ale bez dobrej konserwacji budynek zaczyna popadać w zły stan.

Idea ewolucyjnych podstaw HD może być drażliwym tematem, ale potężna prezentacja Peg i koleżeństwo wśród badaczy rozładowały atmosferę, a uczestnicy żartowali, że dodatkowe powtórzenia CAG przyniosły nie tylko wczesne korzyści poznawcze, ale także dobry wygląd.

HAP40: stały partner HTT

Następnie wysłuchaliśmy Ericha Wankera, który bada białko HTT – co robi i jak działa w komórce. Erich i jego zespół skupili się na zrozumieniu białka, które współpracuje z HTT, znanego jako HAP40, aby ustalić jego wpływ na HTT w zdrowiu i chorobie. Kiedy wyciągają HTT z komórek, zawsze widzą HAP40, które jest ściśle z nim związane. Nie zmienia się to, gdy liczba powtórzeń CAG wzrasta, a białko HTT ulega ekspansji.

Erich i jego zespół uchwycili obrazy w komórkach i zauważyli, że HTT i HAP40 zawsze przebywały razem w pobliżu jądra komórkowego, gdzie przechowywane jest całe DNA. Ten region zawiera wiele maszynerii do wytwarzania i przetwarzania cząsteczek białka, co było intrygujące. Następnie stworzyli komórki bez HAP40 i zauważyli, że poziomy HTT znacznie spadły. Erich był również chętny do dowiedzenia się więcej o związku HAP40 i HTT – wydaje się, że HAP40 jest ZAWSZE przyczepione do HTT, a gdy HAP40 zostanie usunięte, HTT jest „nieszczęśliwe”.

Kompleks HTT-HAP40 wydaje się być jedną z najważniejszych form białka HTT, aby mogło ono wykonywać swoje regularne zadania w komórce.

Użyli specjalnego znacznika emitującego światło, aby dokonać szczegółowych pomiarów kształtu HTT. Kiedy HAP40 nie było obecne, HTT miało inny kształt i wiązało się z innymi partnerami, co sugeruje, że HAP40 jest ważne dla prawidłowego funkcjonowania HTT. Wreszcie, zespół Ericha wykazał, że usunięcie HAP40 w neuronach zakłóca ich zdolność do wykrywania i usuwania „śmieci” komórkowych. W rezultacie „ekipa sprzątająca” zaczyna wyrzucać nadmiar HTT poza komórki.

Erich ostrzegł naukowców badających huntingtynę i obniżanie huntingtyny, aby myśleli o HTT i HAP40 jako o pakiecie.

Wyniki AMT130 firmy uniQure i wykorzystanie zewnętrznych ram porównawczych w rzadkich chorobach

Następna sesja obejmowała prelekcje na temat trwających lub nadchodzących badań klinicznych. Najpierw Sarah Tabrizi, gigantka w dziedzinie opracowywania leków na HD, mówiła o tym, jak możemy porównywać dane z badań obserwacyjnych (z udziałem uczestników, którzy nie otrzymali żadnego leku) z danymi od uczestników badań eksperymentalnych leków. Biorąc pod uwagę ostatnie szumy wokół badania terapii genowej uniQure, chciała wyjaśnić, dlaczego ten typ „zewnętrznego ramienia kontrolnego” jest ważny w badaniach klinicznych rzadkich chorób.

Sarah wyjaśniła, że gdy nie ma wielu potencjalnych uczestników badania, a choroba jest ciężka i ma niewiele metod leczenia, nie zawsze jest możliwe lub etyczne prowadzenie badań, w których ludzie muszą przyjmować placebo przez długi czas lub poddawać się inwazyjnej „pozorowanej” procedurze. W ostatnich latach agencje regulacyjne, takie jak FDA w USA czy EMA w Europie, zezwoliły na to, aby w niektórych badaniach rzadkich chorób wszyscy uczestnicy otrzymywali lek i porównywano tych uczestników z osobami spoza badania, które były po prostu obserwowane w czasie.

W przypadkach, gdy jest to dozwolone, agencje regulacyjne często wymagają wielu rygorystycznych analiz danych, aby upewnić się, że korzyści nie wynikają jedynie z efektu placebo – zjawiska, w którym uczestnicy badania mogą czuć się lepiej, mimo że nie otrzymują leku. W badaniach HD występuje dobrze znany efekt placebo, zwłaszcza w ciągu pierwszych 18 miesięcy testowania leku. Jest coś w samym fakcie udziału w badaniu klinicznym, co prowadzi do pewnego spowolnienia spadku lub poprawy. Sarah zachęca firmy na widowni do uwzględnienia tego w swoich projektach badań i analizie danych.

Sarah podkreśliła, że sponsorzy (firmy prowadzące badania HD) powinni wcześnie, często i z rygorystycznymi projektami badań oraz wysokiej jakości danymi angażować się w współpracę z agencjami rządowymi, aby mieć największe szanse na wykorzystanie tego typu „zewnętrznych ramion kontrolnych”. Na szczęście dziedzina HD dysponuje rygorystycznymi badaniami, takimi jak Enroll-HD, które teoretycznie mogą to wspierać.

Sarah podkreśliła, że współpraca z regulatorami, takimi jak FDA, jest kluczowa dla firm opracowujących leki na HD, gdy rozpoczynają długą i złożoną drogę do uzyskania zatwierdzenia swoich terapii.

Dziesięciolecia prac przedklinicznych doprowadziły do badania AMT-130 firmy uniQure, terapii genowej podawanej jednorazowo poprzez operację mózgu. Ma ona na celu obniżenie zarówno normalnej, jak i rozszerzonej HTT w komórkach mózgowych. Sarah omówiła najnowsze dane z badania. Podkreśliła, że badanie jest w toku – widzieliśmy dane do 3 lat, ale uczestnicy będą obserwowani przez 5 lat, a być może znacznie dłużej. Jedna część badania obejmowała małą grupę poddaną „pozorowanej” operacji – nie otrzymali oni żadnego leku. Ponieważ część tej grupy otrzymała lek lub opuściła badanie po roku, nie okazała się ona zbyt dobrą grupą porównawczą, a projekt stwarza również wyzwanie etyczne.

Sarah wyjaśnia teraz ostrożny proces, w którym uniQure (z udziałem naukowców, statystyków i regulatorów) zdecydowało o danych i analizach, których użyje do porównania osób, które otrzymały AMT-130, z osobami, które uczestniczyły w badaniach obserwacyjnych, takich jak Enroll-HD. Rygorystyczna metoda statystyczna, zwana dopasowaniem wskaźnika skłonności, może być użyta do zrównoważenia danych z badań eksperymentalnych leków z badaniami obserwacyjnymi, tak aby grupy mogły być sprawiedliwiej porównywane.

Ponownie analizując dane z 3 lat po tym, jak uczestnicy otrzymali AMT-130, i porównując je z zewnętrznymi danymi kontrolnymi, Sarah zauważa, że grupy naprawdę zaczynają się rozdzielać w tym momencie, a uczestnicy badania poprawiają się w sposób, który wykracza poza efekt placebo. Zauważa, że są uczestnicy z HD, którzy po otrzymaniu AMT-130 byli w stanie wrócić do pracy. Chociaż jest to czysto anegdotyczne (nie jest to coś, co można zmierzyć naukowo), jest to coś, czego nigdy wcześniej nie zaobserwowała w swoim doświadczeniu jako lekarz HD.

Jednocześnie poziomy NfL, markera uszkodzonych neuronów, zmniejszyły się u osób, które otrzymały AMT-130, co może oznaczać, że mózg jest bardziej chroniony. Zazwyczaj spodziewalibyśmy się, że w tym samym czasie znacznie wzrosłyby.

Ważne jest, żeby zauważyć, że te obserwacje dotyczyły bardzo małej grupy osób, które otrzymały AMT-130, a dane z 4 i 5 lat przyniosą więcej informacji. Mimo to Sarah jest optymistyczna, że to krok naprzód dla HD, pokazujący, że skuteczne leczenie jest możliwe. Podkreśla, że porównania zewnętrzne różnią się od prawdziwych grup placebo, co sprawia, że dane uniQure są trudne do interpretacji i potencjalnie mniej znaczące. Istnieją jednak poważne kwestie etyczne związane z badaniami, w których uczestnicy przechodzą inwazyjną operację i potencjalnie otrzymują placebo.

Ta prezentacja wyjaśniła niektóre kwestie dotyczące porównywania różnych zestawów danych i podniosła ważne pytania o rygor naukowy i etykę.

Origami Therapeutics: Obniżanie huntingtyny przez sprzątanie śmieci

Następna była Beth Hoffman z Origami Therapeutics. Ta firma tworzy lek, który można przyjmować w postaci tabletki i który ma obniżać poziom tylko zmutowanego białka HTT, wysyłając je do komórkowego kosza na śmieci. Origami przeprowadziło szerokie przesiewowe badania wielu potencjalnych leków, żeby sprawdzić, czy mogą pomóc w usuwaniu szkodliwych skupisk huntingtyny i upewnić się, że leki nie są bezpośrednio toksyczne dla komórek. Następnie przetestowali swoich najlepszych kandydatów bardziej rygorystycznie w zwierzęcych modelach HD.

Rachel i Leora świetnie się bawią na HD2026 – tyle fajnej nauki! Zostańcie z nami, żeby otrzymać więcej aktualizacji z tego ekscytującego spotkania w tym tygodniu.

Firma koncentruje się na autofagii, systemie, który pozwala komórkom wychwytywać i usuwać niepożądany, uszkodzony lub szkodliwy materiał. Ten system jest zaburzony w HD, a Origami zidentyfikowało potencjalny lek o nazwie ORI-003, który wydaje się pomagać w jego przywróceniu. Zespół Beth przetestował ORI-003 w komórkowych i mysich modelach HD i zaobserwował pozytywne zmiany w zdrowiu komórek oraz zmniejszone skupianie się szkodliwej HTT w mózgu myszy. Wydaje się, że celuje zarówno w pełnowymiarową huntingtynę, jak i niektóre mniejsze fragmenty, które mogą być bardziej szkodliwe.

Jako następny krok Origami ma nadzieję kontynuować testy na zwierzętach w przygotowaniu do przyszłych klinicznych badań bezpieczeństwa, które mogłyby rozpocząć się już za 18 miesięcy, jeśli dodatkowe wyniki i finansowanie na to pozwolą.

LoQus23 Therapeutics: Hamowanie MSH3 jako leczenie HD

Następnie wysłuchaliśmy Caroline Benn z LoQus23, firmy, która opracowuje małą cząsteczkę ukierunkowaną na MSH3. MSH3 jest genetycznym modyfikatorem HD, co oznacza, że jego genetyczne „literowanie” i działanie mogą zmieniać się, gdy pojawiają się objawy HD. Jest zaangażowany w naprawę DNA i wiadomo, że odgrywa rolę w niestabilności somatycznej – ciągłej ekspansji powtórzeń CAG w czasie, która może wywoływać uszkodzenia komórek i prowadzić do wcześniejszego początku HD.

Blokowanie MSH3 lekiem ma nadzieję opóźnić wystąpienie HD. Caroline zauważyła również zalety opracowywania małych cząsteczek dla HD – można je przyjmować doustnie, docierają do komórek w całym ciele i mózgu, można je dostosować do najlepszej dawki i w razie potrzeby przerwać.

To pierwszy raz, kiedy LoQus (lub jakakolwiek firma!) pokazało dane in vivo (zwierzęce) z rzeczywistego leku celującego w MSH3. Nazywa się LQT-2011 i pokazują, że ogranicza aktywność MSH3 i jego partnerów, wchodzi do mózgu myszy z HD i, co najważniejsze, spowalnia ekspansję powtórzeń CAG. LoQus opracowało ulepszony lek nowej generacji o nazwie LQT-23, który działa podobnie lub lepiej, i podejmują kroki w kierunku kliniki w najbliższej przyszłości!

Latus Bio: Rozwijanie medycyny genetycznej dla HD

Ostatnią firmą, od której usłyszeliśmy, było Latus Bio, z prezentacją Jang-Ho Cha. Latus wykorzystuje fajną technologię opracowaną w laboratorium Bev Davidson, która używa nieszkodliwych wirusów do dostarczania leków do różnych części ciała, w tym mózgu. W ramach swojego programu HD Latus opracowuje terapię genową, która ma być dostarczana przez jeden z tych fajnych nowych wirusów, które mogą dotrzeć do głębokich części mózgu. W wirusie zostanie zapakowany lek, który celuje w MSH3 i obniża poziom tego białka.

To podobne do tego, co robi Loqus23 (celowanie w MSH3), ale z innym podejściem – jednorazowe dostarczenie do mózgu, zamiast tabletki, którą przyjmowałoby się codziennie lub co tydzień. Wymyślny wirus, który opracowali, został przetestowany w różnych modelach zwierzęcych, w tym u naczelnych, i wykazali, że może dotrzeć do struktur mózgowych ważnych dla HD i dostarczyć swój ładunek. W projektowaniu leków bardzo ważne jest unikanie niezamierzonych genetycznych efektów ubocznych, które mogłyby wyrządzić szkodę poza HD. Żeby obniżyć MSH3, Latus zaprojektowało mikro RNA (miRNA), które celuje wyłącznie w MSH3, co sugeruje, że efekty poza celem powinny być dość minimalne.

Sprawdzili, jak ich lek wpłynął na niestabilność somatyczną, proces, w którym powtórzenia CAG mogą się wydłużać z czasem w niektórych komórkach ciała. Im więcej leku użyli, tym bardziej obniżono MSH3 i tym większą redukcję niestabilności somatycznej zaobserwowali – dobra wiadomość! Byli w stanie to pokazać w różnych modelach zwierzęcych, co jest zachęcające, gdy Latus przygotowuje się do przeprowadzenia badania klinicznego z tym lekiem wkrótce (mamy nadzieję!).

Zamodelowali, jaką korzyść może to przynieść dla utrzymania zdrowych neuronów, a wyniki są zachęcające. To modelowanie pomoże im ustalić dokładnie, ile wirusa musieliby dostarczyć i które osoby z HD (tj. w jakim wieku i z jaką liczbą CAG) mogłyby być najlepszymi kandydatami do otrzymania go w początkowych badaniach. Podczas gdy badania kliniczne są często zaprojektowane tak, żeby uzyskać odpowiedzi tak szybko, jak to możliwe, w określonej podgrupie osób z HD, modelowanie Latus sugeruje, że osoby na wielu etapach HD mogłyby skorzystać z ich leku.

Co ekscytujące, Latus spodziewa się złożyć IND do końca trzeciego kwartału tego roku! Ten rodzaj wniosku oznacza, że komunikują się z FDA i przygotowują się do badania klinicznego, żeby rozpocząć testowanie tego leku u ludzi.

Wpadnijcie jutro!

To podsumowuje dzień 1 na HD 2026 Milton Wexler Biennial Symposium. Ale dobra wiadomość! Zostały jeszcze 2 dni prezentacji, więc zostańcie z nami, żeby otrzymać więcej aktualizacji o najnowszych badaniach w obszarze HD.

Podsumowanie najważniejszych punktów:

Badania nad HD coraz bardziej koncentrują się na najwcześniejszych etapach choroby. Anne Rosser podkreśliła postępy w zrozumieniu trwającej całe życie progresji HD, wraz z wyzwaniem mierzenia subtelnych zmian wystarczająco dobrze, żeby testować terapie zapobiegawcze.
Ludzka tkanka mózgowa ujawnia złożoność HD. Badania powiązały wzorce utraty komórek mózgowych z różnymi objawami i sugerowały, że patologia TDP-43 może przyczyniać się do choroby u niektórych osób, podkreślając, że HD nie występuje w biologicznej izolacji.
Naukowcy łączą somatyczną ekspansję CAG z potencjalnie szkodliwymi formami huntingtyny. Wstępne dane z ludzkiego mózgu sugerują, że transkrypt HTT1a może być zwiększony w HD, wspierając, ale jeszcze nie udowadniając, odkryć z modeli mysich.
Nowe spostrzeżenia dotyczące biologii normalnej huntingtyny mogą wpłynąć na strategie leczenia. Prezentacje badały rozwojowe efekty genu HD, możliwe wczesne efekty dłuższych powtórzeń CAG oraz bliski związek między HTT a jego partnerem HAP40.
Rurociąg terapeutyczny nadal się różnicuje. Aktualizacje obejmowały od AMT-130 i wyzwań związanych z porównaniami z kontrolą zewnętrzną, po podejścia celujące w rozszerzoną HTT i MSH3, w tym małe cząsteczki i terapie genowe zmierzające w kierunku testów klinicznych.

HD2026 Dwuletnie Sympozjum Miltona Wexlera, Dzień 1

Topics

Glossary

Related articles

Trzeci dzień sympozjum HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium

HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Dzień 2