Czy komórki macierzyste mezenchymalne mogą dostarczać leki wyciszające geny?
Komórki macierzyste mogą dostarczać leki wyciszające gen HD do komórek w hodowli. Czy potrzebujemy innej technologii dostarczania?
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Wielu uważa wyciszanie genów za najbardziej obiecującą terapię choroby Huntingtona. Grupa kierowana przez dr Jan Nolta opisała nową metodę wprowadzania leków wyciszających do komórek w hodowli przy użyciu zmodyfikowanych komórek macierzystych szpiku kostnego. Czy to nowe podejście oferuje korzyści w porównaniu z istniejącymi technologiami?
Wyciszanie genów
Podobnie jak większość badaczy HD, uważamy, że wyciszanie genów, czyli wyłączanie ekspresji genu HD, jest najbardziej obiecującą opcją leczenia w najbliższej perspektywie. Aby osiągnąć ten cel, leki blokujące ekspresję genu HD muszą zostać w jakiś sposób dostarczone do mózgu.
Problem jest dwojaki: musimy najpierw opracować leki, które wyciszą gen HD, a następnie dostarczyć je do mózgu. Na szczęście pierwsza część tego problemu została dość dobrze rozwiązana – istnieje wiele opisanych leków, które zmniejszają ekspresję genu HD. Dostarczenie tych leków we właściwe miejsce okazało się trudną częścią.
Dostarczanie
Z ważnych powodów twój organizm dokłada wszelkich starań, aby chronić twój mózg. Czaszka jest sztywnym pojemnikiem, który chroni mózg przed siniakami i stłuczeniami.
Gdy przyjrzymy się bliżej, zdajemy sobie sprawę, że mózg jest jeszcze lepiej chroniony, niż wydaje się z zewnątrz. Wewnątrz czaszki wodoszczelna bariera oddziela mózg od krwiobiegu i reszty ciała. Ta 'bariera krew-mózg’ jest niemal doskonałą ścianą, chroniącą mózg przed bakteriami i toksynami.
Zwykle jest to świetne, ale gdy chcemy leczyć mózg lekiem, ściana stoi nam na drodze i musimy znaleźć sposób na jej ominięcie, aby uzyskać efekt terapeutyczny – w tym przypadku zmniejszenie ekspresji genu HD.
Do tej pory w badaniach nad wyciszaniem genów stosowano jedną z dwóch metod dostarczania leków do mózgu. Naukowcy próbowali bezpośrednio wstrzykiwać leki do mózgu, fizycznie omijając barierę krew-mózg. Inne podejścia również wykorzystywały tę metodę wstrzykiwania, ale używały zmodyfikowanych cząstek wirusa do przenoszenia innych typów leków wyciszających w całym mózgu. Nasz ostatni artykuł o dwóch nowych próbach wyciszania genów zawiera przykład każdej metody.
Gdy leki już znajdą się w mózgu, nadal potrzebują sposobu na dostanie się do komórek mózgowych. Niektóre leki wyciszające geny, zwane lekami RNAi, nie są łatwo przyswajane przez komórki. Te leki potrzebują pomocy, aby dostać się do komórek. Historycznie, właśnie tu wkraczało pakowanie wirusowe.
Komórki macierzyste mezenchymalne
Grupa naukowców pod kierownictwem dr Jan Nolta z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis przetestowała unikalną metodę przekazywania leków RNAi do komórek. Ta grupa od dawna interesuje się szczególnym rodzajem komórek zwanych 'komórkami macierzystymi mezenchymalnymi’ lub MSC.
„MSC przenoszące leki wyciszające HD były w stanie zmniejszyć poziom zmutowanej huntingtyny w komórkach docelowych, gdy były hodowane na ich powierzchni.”
Występujące w różnych częściach ciała, w tym w tkance tłuszczowej i szpiku kostnym, MSC są łatwe do wyizolowania od dorosłych dawców. Te komórki mają wiele normalnych funkcji w organizmie, ale Noltę interesuje ich zdolność do 'namierzania’ miejsc uszkodzenia i uwalniania korzystnych substancji chemicznych.
Ostatnio wykazano, że MSC mogą faktycznie łączyć się z uszkodzonymi komórkami, bezpośrednio wstrzykując 'części zamienne’ pomagające w gojeniu. Biorąc pod uwagę tę zdolność, Nolta jest zainteresowana modyfikowaniem MSC, aby uwalniały nowe ładunki, w tym leki wyciszające gen HD.
Jej wizja zakłada, że MSC, wyizolowane od pacjenta, zostałyby zmodyfikowane do przenoszenia leków wyciszających. Te zmodyfikowane komórki byłyby następnie wstrzykiwane z powrotem do mózgu pacjenta lub ewentualnie do krwi, gdzie, jak się oczekuje, znajdą drogę do uszkodzonych komórek mózgowych. Te chore komórki byłyby następnie wstrzykiwane przez MSC lekami wyciszającymi HD.
Nowe dane
W artykule właśnie opublikowanym w Molecular and Cellular Neuroscience, laboratorium Nolta opisuje pierwsze kroki w testowaniu tego planu. Do tej pory opisane prace odbywają się na oczyszczonych komórkach w hodowli – w tym opublikowanym badaniu nie wstrzykiwano żadnych komórek do mózgu.
Najpierw przetestowali lek wyciszający RNAi bezpośrednio w komórkach docelowych. Lek wyciszający był w pewnym stopniu skuteczny, zmniejszając ilość huntingtyny w komórkach, do których dotarł.
Następnie genetycznie zmodyfikowali MSC tak, aby produkowały lek RNAi, i zmierzyli ich zdolność do bezpośredniego łączenia się z innymi komórkami. Hodowali te genetycznie zmodyfikowane MSC w tej samej hodowli co inne komórki, które ekspresjonowały krótki fragment zmutowanego genu huntingtyny. Mieli nadzieję, że MSC dostarczą wystarczającą ilość leków wyciszających do zmutowanych komórek HD poprzez bezpośrednie połączenie.
To wydawało się działać. Te genetycznie zmodyfikowane MSC przenoszące leki wyciszające HD były w stanie zmniejszyć poziom zmutowanej huntingtyny w komórkach docelowych, gdy były hodowane na ich powierzchni. Redukcja nie była całkowita ani trwała, ale służy jako dowód, że MSC mogą rzeczywiście dostarczać leki wyciszające HD do innych komórek.
Ograniczenia podejścia MSC
Badanie było pozytywne, ale ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, zmodyfikowane MSC były umieszczane bezpośrednio na komórkach ekspresjonujących zmutowane geny HD. Przypomnijmy, że idea zakłada, że te komórki mogą samodzielnie znajdować chore komórki. To może się zdarzyć, ale ten artykuł tego nie pokazuje.
Ponadto, wyciszanie osiągnięte przez leki dostarczane przez MSC było mniej skuteczne niż to, czego spodziewalibyśmy się przy istniejących podejściach, takich jak RNAi dostarczane przez wirusy. Aby MSC były użyteczne dla pacjentów, będą musiały zapewnić jakąś korzyść wykraczającą poza to, co jest obecnie możliwe z tymi lekami. Może to wynikać ze zdolności MSC do namierzania chorych komórek, ale znowu, jeszcze tego nie widzieliśmy.
Wreszcie, w tym badaniu liczba MSC była równa liczbie komórek docelowych. Biorąc pod uwagę, że w mózgu jest około 200 miliardów komórek, wydaje się mało prawdopodobne, abyśmy byli w stanie wprowadzić tak wiele MSC do leczenia. Dobrze byłoby wiedzieć, jaka jest najmniejsza liczba komórek potrzebna do uzyskania efektu, abyśmy mogli określić, czy transfer będzie wykonalny.
Przewidywania a rzeczywistość
Praca dr Nolta nad MSC przyciągnęła sporo uwagi, nie najmniej dlatego, że sama Nolta zwróciła się do rodzin HD podczas Sympozjum Badań Klinicznych Huntington Study Group w listopadzie 2009 roku. Przedstawiła uderzająco optymistyczne przewidywania dotyczące pracy, szczególnie odnośnie próby klinicznej „leczenia” HD w ciągu 12 miesięcy.
Aby dać wyobrażenie o tym, jak długo trwają badania nad terapiami, pierwszy artykuł opisujący wyciszanie zmutowanego genu HD u myszy został opublikowany przez grupę Beverly Davidson w 2005 roku. W 2012 roku dopiero widzimy badania bezpieczeństwa z podobnymi cząsteczkami u małp. To siedmioletnia przerwa, a zespół Davidson to pracowita grupa.
Ta pierwsza publikacja grupy Nolta opisuje najwcześniejsze prace komórkowe z ich systemem dostarczania, a nie jego zastosowanie u myszy czy małp. Chociaż z niecierpliwością czekamy na to, co będzie dalej, każde kliniczne zastosowanie tej pracy jest prawdopodobnie oddalone o lata.
Jak już wcześniej mówiliśmy, uwielbiamy optymizm, ale musi mu towarzyszyć realizm, jeśli chcemy uniknąć rozczarowania. Wzywamy naukowców, aby mieli to na uwadze, gdy zwracają się do opinii publicznej.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
