Lek hamujący KMO wydłuża życie myszy z chorobą Huntingtona
Pozytywne wyniki testów nowego leku 'hamującego KMO’ u myszy z chorobą Huntingtona
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Enzym zwany KMO, który zmienia równowagę między szkodliwymi a ochronnymi substancjami chemicznymi w mózgu, od kilku lat jest w centrum badań nad możliwymi metodami leczenia choroby Huntingtona. Teraz pierwsze pozytywne wyniki działania leku hamującego KMO zostały opublikowane w czasopiśmie naukowym Cell. HDBuzz analizuje…
Quin i Kyna – klasyczna opowieść o walce dobra ze złem
Historia KMO rozpoczęła się w 1983 roku, dekadę przed odkryciem genu powodującego chorobę Huntingtona. Dr Robbie Schwarcz zauważył, że wstrzyknięcie toksyny zwanej kwasem chinolinowym, czyli Quin, do mózgów myszy powodowało uszkodzenia podobne do tych w mózgach pacjentów z HD. Quin powoduje uszkodzenia poprzez nadmierną stymulację neuronów, aż do ich śmierci – nazywa się to śmiercią ekscytotoksyczną.
Quin nie jest tylko trucizną w słoiku – jest on faktycznie naturalnie produkowany w mózgu jako produkt uboczny rozkładu białek. Kilka różnych chemicznych maszyn zwanych enzymami rozkłada białka w serii kolejnych kroków, jak na linii demontażowej. Kilka kroków przed produkcją Quin znajduje się enzym będący sercem tej historii: monooksygenaza kynureninowa – KMO, dla przyjaciół.
Aktywność KMO określa, w którym kierunku płynie szlak rozkładu białek. Jeśli KMO jest bardziej aktywne, produkowana jest trująca substancja Quin. Jeśli KMO jest mniej aktywne, zamiast tego powstaje kwas kynureninowy, czyli Kyna.
Działanie Kyna jest przeciwne do Quin – Kyna faktycznie chroni mózg przed uszkodzeniami powodowanymi przez substancje takie jak Quin.
Podsumowując – Kyna jest „dobrym bohaterem”, a Quin jest szkodliwy. KMO przechyla szalę w stronę większej ilości Quin i mniejszej ilości Kyna. Zatem zmniejszenie aktywności KMO mogłoby być jednym ze sposobów ochrony neuronów przed uszkodzeniem ekscytotoksycznym.
Czy KMO jest zaangażowane w chorobę Huntingtona?
KMO brzmi ważnie, ale czy istnieją jakieś dowody na to, że faktycznie jest zaangażowane w chorobę Huntingtona? Tak. W 2005 roku grupa badaczy pod kierownictwem Dr Paula Muchowskiego badała komórki drożdży z mutacją genetyczną HD i odkryła, że wyłączenie genu KMO chroniło komórki przed szkodliwymi skutkami mutacji.
Znaczenie KMO w chorobie Huntingtona zostało wzmocnione właśnie w tym tygodniu, kiedy zespół Dr Flavio Giorginiego z Uniwersytetu w Leicester ogłosił, że potwierdzili podobne działanie KMO w modelu HD na muszce owocowej.
Tymczasem pomiary wykazały, że poziomy Quin w mózgach pacjentów z HD są nieprawidłowo wysokie, podczas gdy poziomy Kyna są niskie – sytuacja, która może powodować uszkodzenia ekscytotoksyczne, jeśli równowaga nie zostanie przywrócona.
Lek
Zespół Muchowskiego z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco postanowił stworzyć lek, który blokowałby, czyli 'hamował’ KMO, w nadziei, że ochroni to neurony. Wyniki pięcioletnich wysiłków Muchowskiego zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie naukowym Cell.
Lek hamujący KMO był już dostępny – nazywa się Ro 61-8048, ale będziemy trzymać się nazwy Ro-61. Muchowski wiedział, że Ro-61 będzie zbyt szybko rozkładany w organizmie, więc zajął się modyfikacją Ro-61 w nową cząsteczkę, która utrzymałaby się dłużej. Nazwał nowy lek JM6 i miał nadzieję, że organizm będzie stopniowo przekształcał go w aktywny inhibitor KMO, Ro-61.
Badanie
Zespół Muchowskiego postanowił przetestować JM6 na genetycznym modelu myszy z chorobą Huntingtona, zwanym myszą R6/2. Te myszy rozwijają objawy bardzo szybko, po około miesiącu, i zwykle umierają po 3-4 miesiącach.
Gdy myszy otrzymywały JM6 w pożywieniu, ich długość życia znacząco wzrosła. Połowa nieleczonych myszy zmarła w ciągu 13 tygodni, podczas gdy u zwierząt leczonych JM6 potrzeba było dodatkowych dwóch tygodni, aby połowa zmarła – 15% poprawa.
„Wygląda na to, że JM6 może chronić mózgi myszy z HD – poprzez nietypową, okrężną drogę”
Zespół Muchowskiego zbadał następnie mózgi myszy leczonych JM6 pod mikroskopem. Co zaskakujące, nie znaleźli żadnej zmiany w gromadzeniu się zmutowanego białka huntingtyny. Zaobserwowano jednak dwie istotne różnice: po pierwsze, połączenia między neuronami – zwane synapsami – wydawały się zdrowsze; po drugie, było mniej dowodów na aktywację komórek odpornościowych mózgu, zwanych mikroglejem.
Za kulisami: jak i dlaczego?
Zawsze kluczowe jest przyjrzenie się kulisom pozytywnego wyniku takiego jak ten, aby dowiedzieć się jak lek działa i dlaczego wywołał takie efekty. Zespół Muchowskiego właśnie to zrobił, a wyniki były dość zaskakujące.
Gdy myszy otrzymały pojedynczą dawkę JM6, poziom leku wzrósł zgodnie z oczekiwaniami we krwi. Poziomy Ro-61 również wzrosły we krwi w wyniku przekształcania JM6 w Ro-61 przez organizm. Zaskakujące było to, że żaden z leków nie dotarł do mózgu – obie substancje chemiczne zostały zablokowane przez barierę krew-mózg, ochronną tarczę, która zapobiega przedostawaniu się wielu cząsteczek z krwi do mózgu.
Ale jeśli lek nie dociera do mózgu, jak mógł spowodować poprawę w mózgu widoczną pod mikroskopem u myszy leczonych JM6?
Biorąc pod uwagę, że wiele tych samych szlaków chemicznych występuje zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz mózgu, Muchowski zastanawiał się, czy lek może hamować KMO w białych krwinkach, powodując produkcję substancji chemicznej zwanej kynureniną, która jest podobna do Kyna – „dobrego bohatera”, który chroni mózg.
Wiemy, że kynurenina może przekraczać barierę krew-mózg, a po dotarciu do mózgu jest przekształcana w Kyna. Czy to może być sposób, w jaki lek chroni mózg?
Aby przetestować tę koncepcję, zespół przeprowadził dodatkowe badania przy użyciu techniki zwanej mikrodializą. Mikrodializa umożliwia badaczom pomiar poziomów substancji chemicznych w żywym mózgu.
Używając mikrodializy, Muchowski potwierdził, że poziomy Kyna w mózgu szybko wzrosły po wstrzyknięciu JM6 do krwiobiegu, oraz że Kyna pochodziła z przekształcenia kynureniny w mózgu.
Czas na kolejne podsumowanie
Wygląda więc na to, że JM6 może chronić mózgi myszy z HD, ale dzieje się to dość okrężną drogą. Najpierw JM6 we krwi jest przekształcany w Ro-16, następnie Ro-16 hamuje KMO w komórkach krwi, powodując produkcję kynureniny. Kynurenina następnie przekracza barierę krew-mózg do mózgu, gdzie jest ostatecznie przekształcana w Kyna.
Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawę, Muchowski wskazuje w swoim artykule, że Kyna może chronić mózg na kilka różnych sposobów – od zmiany sygnalizacji elektrycznej i chemicznej, po tłumienie układu odpornościowego mózgu lub poprawę produkcji energii wewnątrz komórek.
JM6 także na chorobę Alzheimera?
Ponieważ zmiany w równowadze między Kyna a Quin są również obserwowane w chorobie Alzheimera, Muchowski postanowił przetestować JM6 także na genetycznym modelu myszy z chorobą Alzheimera – z pozytywnymi wynikami.
Podobnie jak u myszy z HD, JM6 nie wpłynął na gromadzenie się szkodliwych białek, ale zapobiegł uszkodzeniom synaps spowodowanym przez chorobę. Myszy z chorobą Alzheimera leczone JM6 radziły sobie również lepiej niż nieleczone myszy w testach labiryntowych pamięci i lęku. Ponownie, te ulepszenia nastąpiły wraz ze wzrostem poziomów Kyna w mózgu.
Zdecydowanie dobre wiadomości
Jak by na to nie patrzeć, to ekscytujące badania, które potwierdzają, że leki hamujące KMO – całkowicie nowa klasa terapii HD – mogą chronić przed niektórymi uszkodzeniami występującymi w chorobie Huntingtona. Poprawa przeżywalności wykazana u myszy R6/2 z chorobą Huntingtona to zdecydowanie dobra wiadomość.
Muchowski jest optymistycznie nastawiony, że JM6 będzie nadawał się do testów na ludziach w stosunkowo krótkim czasie. Pozytywne wyniki z badań na myszach z chorobą Alzheimera prawdopodobnie zwiększą szanse na szybkie wprowadzenie leku, co zwiększy potencjalne korzyści dla pacjentów z HD.
I niezależnie od tego, czy JM6 stanie się skutecznym lekiem dla pacjentów, czy nie, idea, że może on zmieniać przebieg choroby w mózgu poprzez działanie na komórki poza mózgiem, stanowi całkowitą zmianę w naszym myśleniu o tym, jakie leki mogą być kandydatami na HD. Niemożność przekroczenia bariery krew-mózg może nie być tak dużym problemem, jak zawsze zakładaliśmy.
Jaki jest haczyk?
Dobre wiadomości jak ta powinny być świętowane. Jednocześnie HDBuzz uważa, że zawsze zdrowo jest być trochę sceptycznym. Pacjenci z HD i ich rodziny aż za dobrze znają sytuacje, gdy słyszą o ekscytujących odkryciach, które nie przekładają się na metody leczenia. To bardzo wczesny etap dla inhibitorów KMO – jakie są więc możliwe pułapki?
Jednym powodem do ostrożności jest to, że myszy z HD leczone JM6 żyły dłużej, ale nie wykazywały żadnej poprawy objawów. Może to być spowodowane tym, że myszy R6/2 mają bardzo szybko postępującą chorobę. Ale trudno przewidzieć na pewno, co można by zaobserwować u ludzkich pacjentów z HD – czy oni też żyliby dłużej, gdyby podano im JM6? I czy czuliby się lepiej i funkcjonowali lepiej po drodze? W tej chwili po prostu nie wiemy.
Kolejną rzeczą wartą przemyślenia jest bardzo pośredni sposób działania JM6. Jest wiele kroków między połknięciem leku a ochronnym działaniem Kyna. To może mieć swoje zalety – jak wskazuje Muchowski, może to sprawić, że lek będzie bezpieczniejszy poprzez wyrównanie efektów leku. Z drugiej strony, każdy dodatkowy krok mógłby być czymś, co mogłoby nie działać tak dobrze u ludzkich pacjentów.
Jedynym sposobem na pewne rozstrzygnięcie tych kwestii jest przetestowanie JM6 na ludziach. Kliniczne badania na ludziach zajmą kilka lat, aby je zaplanować, zrekrutować uczestników i przeprowadzić. W międzyczasie powinniśmy być w stanie uzyskać więcej informacji z badań leku na innych modelach zwierzęcych HD.
Ostatnie słowo
Od jakiegoś czasu czekaliśmy na wyniki badań nad inhibitorem KMO i ten pozytywny raport, w szanowanym czasopiśmie, daje duży impuls pracom Muchowskiego i innych badaczy pracujących nad aspektem KMO. Możecie być pewni, że wkrótce pojawią się kolejne wiadomości o KMO, a HDBuzz będzie tam, aby przedstawić wam szczegóły.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
