Umieranie na niebiesko, by zapobiec śmierci? Błękit metylenowy korzystny dla myszy z chorobą Huntingtona

Jedną z charakterystycznych cech choroby Huntingtona jest tworzenie się skupisk białek w komórkach mózgu. Nie jest jasne, czy te skupiska białek powodują chorobę, ale leczenie niebieskim barwnikiem, który zakłóca tworzenie się skupisk, opóźnia wystąpienie objawów u myszy z HD. Co dalej z tym lekiem, który barwi oczy i mocz pacjentów na niebiesko?

Coś starego, coś niebieskiego

Błękit metylenowy to barwnik o wielu zastosowaniach. W medycynie jest używany od ponad 100 lat do leczenia różnych schorzeń, od malarii po infekcje dróg moczowych.

Jednym z powodów, dla których jest używany do leczenia tak wielu schorzeń, może być jego wielorakie działanie biologiczne. Błękit metylenowy może działać jako antyoksydant, chroniąc komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, a niektóre badania wskazują, że może pomóc komórkom w usuwaniu starych, niepotrzebnych już białek. Może również zapobiegać zlepianiu się białek.

Według nowych badań na komórkach, muszkach owocowych i myszach, błękit metylenowy może mieć potencjał w zapobieganiu uszkodzeniom w chorobie Huntingtona. Badanie to sugeruje, że zdolność błękitu metylenowego do blokowania zlepiania się białek jest tu kluczowa.

Lepka sytuacja

Aby zrozumieć problem lepkich białek, wróćmy do podstaw.

Skąd się biorą białka? Z soczystego steka, prawda? To prawda, że białka pochodzą z naszej diety, ale nasze organizmy rozkładają je na maleńkie elementy budulcowe, gotowe do złożenia w dokładnie takie białka, jakich potrzebujemy.

Aby zdecydować, jak połączyć elementy budulcowe w potrzebne do funkcjonowania maszyny chemiczne, nasze komórki konsultują się z genami. Geny, zbudowane z DNA, działają jak przepisy lub zestawy instrukcji.

Gen powodujący chorobę Huntingtona jest przepisem na białko zwane huntingtyną. Pacjenci posiadający rozszerzoną lub zmutowaną formę genu HD wytwarzają rozszerzone lub zmutowane białko huntingtyny.

Nie jesteśmy do końca pewni, jak dokładnie rozszerzone białko huntingtyny powoduje szkody, ale jedną z jego charakterystycznych cech jest to, że skleja się ze sobą, tworząc skupiska białka w komórkach mózgu pacjentów. Naukowcy nazywają te skupiska 'agregatami’, bo brzmi to bardziej imponująco.

Agregaty różnych białek występują u pacjentów z innymi chorobami, takimi jak Alzheimer i Parkinson. Więc jeśli zmutowana huntingtyna tworzy agregaty, a agregaty występują w chorobach neurodegeneracyjnych, to agregaty muszą powodować chorobę, prawda?

Cóż, jeśli ktoś powiedziałby ci, że wozy strażackie zawsze znajdują się przy pożarach, byłoby błędem wnioskować, że wozy strażackie powodują pożary. Prawda jest taka, że naukowcy wciąż nie rozumieją, czy agregaty powodują problemy, czy są po prostu wytwarzane przez obumierające komórki mózgu.

Sprawę komplikuje fakt, że istnieją różne typy agregatów. Niektóre łatwo się rozpuszczają, podczas gdy inne są trudne do rozpuszczenia. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że to niepołączone białka i mniejsze, łatwe do rozpuszczenia agregaty rzeczywiście powodują problemy w HD. Te nazywane są agregatami rozpuszczalnymi, podczas gdy trudne do rozpuszczenia nazywane są agregatami nierozpuszczalnymi.

Tu pojawia się błękit metylenowy – niebieski barwnik, który może blokować tworzenie się obu rodzajów agregatów.

Podzielone upadają?

Naukowcy z Kalifornii, pod kierownictwem prof. Leslie Thompson, najpierw przyjrzeli się wyizolowanemu w probówce zmutowanemu białku huntingtyny, które ma tendencję do tworzenia rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych agregatów. Odkryli, że błękit metylenowy nie tylko blokował tworzenie się agregatów, ale także rozbijał już utworzone skupiska.

To rozbijanie istniejących agregatów, oprócz zapobiegania tworzeniu się nowych, może być dobrą wiadomością dla pacjentów, którzy już mają agregaty białkowe w mózgu.

Białka w probówce to jedno, ale co z komórkami mózgu? Następnie zespół podał błękit metylenowy neuronom hodowanym w naczyniu, które miały zmutowaną kopię genu HD. Błękit metylenowy blokował zlepianie się zmutowanej huntingtyny wewnątrz neuronów. Komórki również lepiej przeżywały przy leczeniu błękitem metylenowym, co jest dobrym znakiem.

Idąc o krok dalej, zespół sprawdził, co się stanie, jeśli poda błękit metylenowy muszkom owocowym zmodyfikowanym genetycznie tak, by posiadały gen HD. Odkryli, że neurodegeneracja u muszek nie była tak poważna, jeśli podawano im błękit metylenowy we wczesnym stadium. Jednak nie miało to realnego wpływu, jeśli wprowadzono go po osiągnięciu przez nie dorosłości.

Następny przystanek – myszy modelowe z chorobą Huntingtona. Naukowcy użyli myszy R6/2, które chorują bardzo szybko. Błękit metylenowy ponownie powstrzymał tworzenie się agregatów i opóźnił wystąpienie problemów z ruchem.

Nie zapobiegł całkowicie objawom, ale dalsze badania na wolniej postępującym modelu mysim, który bardziej przypomina ludzką HD, mogłyby dać jaśniejszy obraz.

W najgorszym razie lek, który zakłóca agregację zmutowanej huntingtyny, może nam wiele powiedzieć o roli, jaką odgrywają w chorobie.

A co z ludźmi?

Pomysł zbadania błękitu metylenowego jako leczenia choroby Huntingtona nie wziął się znikąd. W rzeczywistości ten ciekawy barwnik ma… kolorową historię w dziedzinie badań nad neurodegeneracją i demencją.

Błękit metylenowy wpływa również na tworzenie się agregatów w chorobie Alzheimera, a badanie kliniczne przeprowadzone w 2008 roku zaskoczyło środowisko badaczy choroby Alzheimera, gdy zgłoszono ogromną poprawę u pacjentów przyjmujących lek.

To podekscytowanie nieco przygasło, ponieważ po początkowym badaniu nie pojawiły się nowe dane.

Niedawno firma TauRx Therapeutics Inc. – firma stojąca za oryginalnym badaniem błękitu metylenowego – ogłosiła rozpoczęcie dwóch globalnych badań klinicznych z pacjentami z chorobą Alzheimera, wykorzystujących 'ulepszoną’ wersję błękitu metylenowego. Nowa wersja nazywa się LMTXTM. Twierdzi się, że ma lepszą zdolność docierania do mózgu i mniej skutków ubocznych. Mniej jasne jest, dlaczego firma nie kontynuowała badań tego leku, skoro pierwotne badanie wydawało się tak udane.

’Ulepszony’ lek jest krokiem we właściwym kierunku, ponieważ nie jest jasne, czy błękit metylenowy może dotrzeć do mózgu u ludzi, gdy jest przyjmowany doustnie.

Błękit metylenowy ma też ciekawą właściwość, która sprawia, że jest wyjątkowo trudny do przetestowania w badaniu klinicznym.

Ważnym aspektem badań klinicznych jest to, że zarówno badacze, jak i pacjenci nie powinni być stronniczy przy rejestrowaniu i zgłaszaniu objawów. Aby uniknąć stronniczości, badania są podwójnie ślepe, co oznacza, że ani badacz, ani uczestnik nie wie, kto przyjmuje właściwy lek, a kto kontrolny, czyli placebo.

Ale uczestnicy muszą przyjmować błękit metylenowy, aż zrobią się dosłownie niebiescy na twarzy! Ponieważ jest to barwnik, błękit metylenowy barwi mocz i białka oczu na niebiesko, co uniemożliwia przeprowadzenie ślepej próby. W badaniu choroby Alzheimera niebieski mocz był pewnym znakiem, że pacjent przyjmuje prawdziwy lek. Świadomość przyjmowania aktywnego leczenia może sprawić, że pacjenci poczują się lepiej, często znacząco – to tak zwany efekt placebo. Czy mogło to wpłynąć na wynik badania?

Oczywiście, przed nami wiele wyzwań, zanim będziemy mogli powiedzieć, że błękit metylenowy pomoże w leczeniu choroby Huntingtona. Ten lek jest bezpiecznie stosowany u ludzi od długiego czasu, ale aby badania kliniczne HD były uzasadnione, będziemy potrzebować danych potwierdzających, że lek dociera do ludzkiego mózgu i osiąga poziom, przy którym spodziewamy się wpływu na tworzenie agregatów.

Te wstępne wyniki przedstawione przez kalifornijską grupę badawczą z pewnością sugerują, że warto kontynuować badania nad tym lekiem w kontekście agregacji i jako potencjalnego podejścia terapeutycznego, a wyniki badania choroby Alzheimera będą bardzo interesujące dla pacjentów z chorobą Huntingtona i ich rodzin.

Dowiedz się więcej

• Artykuł Sontag i współpracowników w Journal of Neuroscience (pełny artykuł wymaga opłaty lub subskrypcji)