Wywiad: zespół naukowy CHDI

Konferencja Terapeutyczna Choroby Huntingtona 2012 przyniosła sporą dawkę wiadomości, ekscytacji i optymizmu dla ludzi desperacko czekających na skuteczne leczenie HD. HDBuzz przeprowadził wywiad z niektórymi z czołowych umysłów naukowych stojących za organizatorem Konferencji, CHDI Foundation, Inc.

Czym jest CHDI?

Ciągle nas zaskakuje, że wiele osób z rodzin dotkniętych HD nie słyszało o CHDI, biorąc pod uwagę, że są oni zdecydowanie największym fundatorem badań nad chorobą Huntingtona na całym świecie.

Struktura i misja CHDI są bardzo nietypowe – nie tylko w kontekście choroby Huntingtona, ale w każdej dziedzinie badań. Pod wieloma względami CHDI przypomina komercyjną firmę farmaceutyczną – ma strukturę zarządzania, posiada listę 'celów’ i zatrudnia naukowców poszukujących leków, wielu z doświadczeniem w przemyśle farmaceutycznym. Jednak CHDI jest organizacją non-profit, finansowaną wyłącznie z darowizn, bez potrzeby zapewniania zysku finansowego akcjonariuszom. Główną motywacją CHDI jest czas, nie pieniądze. Wyjątkowo, CHDI jest w pełni zaangażowane w rozwój terapii dla jednej choroby – Huntingtona – i, co równie niezwykłe, nie posiada własnych laboratoriów, zamiast tego napędza badania nad HD poprzez współpracę z naukowcami akademickimi i komercyjnymi.

Nasz wywiad na Konferencji 2011 szczegółowo omówił nietypową strukturę CHDI. W tym roku chcieliśmy skoncentrować się na tym, co nowe i na wyczuwalnym poczuciu ekscytacji na Konferencji 2012 wokół nadchodzących prób nowych leków na HD.

Ekscytujący czas dla leków

Jak pokazują nasze tweety i relacje z Konferencji, istnieje prawdziwe poczucie, że 2012 rok będzie oznaczał początek nowej ery w rozwoju leków na chorobę Huntingtona. Planowanych jest kilka długo oczekiwanych prób na ludziach dotyczących wyciszania genów, a równoległe wysiłki CHDI w celu wytworzenia nowych leków specjalnie ukierunkowanych na różne problemy w HD znacznie się rozwinęły.

Zaczęliśmy od zapytania Roberta Pacificiego, Głównego Oficera Naukowego CHDI, co było innego w tych nadchodzących badaniach w porównaniu z tym, co widzieliśmy wcześniej. Trzy rzeczy sprawiają, że jest optymistyczny, odpowiedział. „Pierwszą jest liczba szans na sukces. Mamy wiele rzeczy w przygotowaniu, które są na bardzo zaawansowanym etapie. Drugą rzeczą jest różnorodność. Gdybyśmy skupiali się tylko na jednym podejściu, byłbym naprawdę zdenerwowany, ale tak nie jest – jest tu różnorodność.”

Pacifici i jego liderzy ds. chemii i biologii, Celia Dominguez i Ignacio Muñoz-Sanjuan, są słusznie dumni z leków, które starannie zaprojektowali i przetestowali. Jedną z rzeczy, która wyróżnia nową generację eksperymentalnych leków, jest to, że zostały one zaprojektowane specjalnie dla choroby Huntingtona, a nie przystosowane z innych chorób – lub jak mówi Dominguez, „te cząsteczki były ręcznie tworzone dla HD od samego początku.”

Trzecia zmiana, do której dąży CHDI, sięga do samego sedna tego, co motywuje badaczy do przeprowadzenia badania klinicznego. „Mamy rzeczy zaprojektowane w taki sposób, że jest wszelka szansa na sukces – ale jeśli się nie powiodą”, mówi Pacifici, „nadal są pouczające. Wszystko da jednoznaczny wynik.”

To wymaga dwóch fundamentalnych dostosowań w sposobie prowadzenia prób. Po pierwsze, musi być wyczerpujące testowanie leku, zanim dotrze do próby na ludziach, żeby upewnić się, że robi to, co powinien. Po drugie, próba musi być zaprojektowana w sposób, który pozwala na sensowne wyniki, czy pozytywne, czy negatywne.

Biorąc pod uwagę finansowy i czasowy koszt badań, mówi Pacifici, nie wystarczy uzyskać negatywny wynik i nie wiedzieć dlaczego. Projekty badań CHDI wykorzystują trzy warstwy 'biomarkerów’ do śledzenia efektów leku od trafienia w cel do wywołania „znaczącego efektu biologicznego” na chorobę. „Nadal możliwe jest, nawet z tymi trzema rzeczami, że lek nie naprawi choroby Huntingtona, ale jeśli wiem, że trafiłem w cel, a to nie naprawia HD, wiem, że to cel, od którego należy odejść.”

Jako przykład podejścia CHDI, Pacifici przytacza kaspazę-6, enzym uważany za ważny w cięciu zmutowanego białka huntingtyny na trujące fragmenty. CHDI intensywnie pracowało nad badaniem enzymu i opracowaniem leków zmniejszających jego aktywność. Ale im więcej odkrywali, tym mniej obiecujące wydawało się to jako podejście do leczenia, i podjęto trudną decyzję o przerwaniu programu. Ale CHDI nie po prostu odeszło od kaspazy-6, zauważa Pacifici. „Upewniliśmy się, że właściwie zamknęliśmy projekt i publikujemy nasze odkrycia, aby każdy inny zainteresowany mógł to podjąć. Jesteśmy gotowi, by udowodniono nam, że się mylimy.”

Nowe podejście

Z wyciszaniem genów i ekscytującymi lekami jak inhibitory fosfodiesterazy (PDE) i inhibitory KMO szybko zmierzającymi ku próbom klinicznym, gdyby CHDI było zwykłą firmą farmaceutyczną, to mógłby być czas na wstrzymanie wysiłków w odkrywaniu nowych celów i opracowywaniu nowych molekuł. Zamiast tego, Fundacja właśnie przedstawiła nowe podejście do problemu badania i opracowywania terapii dla HD – używając biologii systemów.

Keith Elliston jest nowo mianowanym Wiceprezesem CHDI ds. Biologii Systemów. „Systemy biologiczne”, wyjaśnia Elliston, „mają szczególną naturę, której nie można zrozumieć, patrząc na pojedyncze części jedna po drugiej. Musimy patrzeć na zbiór części jako całość, a nie na pojedyncze komponenty.”

Brzmi to tak rozsądnie, że zastanawiamy się przez chwilę, dlaczego ktokolwiek miałby robić coś inaczej. Elliston przechodzi w tryb historyczny. „Rewolucja biologii molekularnej fundamentalnie zmieniła sposób, w jaki myślimy o biologii. Przeszliśmy od stanu, w którym patrzyliśmy na całe systemy w ich funkcjonowaniu, do stanu, w którym mogliśmy rozebrać je na atomowe komponenty. Ale jest bardzo jasne, że systemy biologiczne są znacznie bardziej złożone niż to.”

W porządku, ale czy choroba Huntingtona nie jest zasadniczo prostym problemem – pojedynczym genetycznym jąkaniem, które powoduje śmierć komórek mózgowych? Nie do końca, mówi Elliston. Komórka z mutacją HD „zmieniła swoją naturę – nie jest martwa, nadal żyje, ale jest fundamentalnie zmieniona. Wyzwaniem jest dowiedzieć się, jak została zmieniona, a następnie jak możemy popchnąć system z powrotem do bardziej korzystnego stanu”.

Elliston uważa, że biologia systemów przedstawia nowy sposób podejścia do rozwoju leków. „Konwencjonalna mądrość mówi, że jeśli stworzymy lek, który zmienia pojedynczy punkt w systemie, możemy zmienić sposób działania systemu. Ale leki mają wiele różnych efektów i to może być zbiór efektów, które popychają system w jedną lub drugą stronę.”

W pewnym sensie wydaje się więc, że biologia systemów polega na uświadomieniu sobie, że zawsze mieliśmy do czynienia z systemami, być może nie zdając sobie z tego sprawy. Elliston ma zgrabną analogię. „Jeśli wezmę szpilkę i wcisnę ją w balon, pęknie. Jeśli wezmę dłoń i nacisnę w wielu punktach, zmieni kształt. To samo dzieje się w biologii. Im delikatniej naciskam, tym bardziej prawdopodobne jest, że przeniosę go z jednego stanu w drugi.”

Otwartość i dzielenie się są ważnymi aspektami przejścia CHDI w kierunku biologii systemów. Fundacja ma wielu partnerów akademickich i przemysłowych i dąży do wypełnienia luk tam, gdzie te tradycyjne sposoby pracy nie zawsze się sprawdzają. „Kluczową rzeczą, którą CHDI może zrobić, jest zbudowanie bazy danych – jakie są odpowiednie modele, których potrzebujemy, jakie są mechanizmy choroby – kiedy złożymy te rzeczy razem i zapakujemy je, możemy zasadniczo rozpocząć programy HD w całym przemyśle farmaceutycznym, ponieważ wykonaliśmy biologię.”

„Duża farmacja”

To był mieszany rok dla przemysłu farmaceutycznego i choroby Huntingtona. Rodziny HD były zrozumiale rozczarowane, gdy Novartis ogłosił, że wycofuje się ze swojego programu chorób neurodegeneracyjnych, włączając w to pracę nad HD.

Tymczasem inny gigant farmaceutyczny, Pfizer, ogłosił świetne wstępne wyniki ze swojej współpracy z CHDI, w celu opracowania leków PDE poprawiających funkcjonowanie połączeń synaptycznych między neuronami. Pfizer planuje teraz próbę leku, która mogłaby rozpocząć się już w 2013 roku.

Pacifici pozostaje pozytywnie nastawiony do czasami nieprzewidywalnego zaangażowania komercyjnych firm farmaceutycznych w badania nad HD. „Ponieważ CHDI ma luksus długoterminowości i zasobów finansowych”, mówi, „możemy wznieść się ponad to. To rozczarowujące, gdy firma zmienia priorytety, ale nasza strategia polegała na upewnieniu się, że nic, co jest na ścieżce krytycznej, nie jest poza naszą kontrolą.”

Z małych nasion

CHDI odnowiło się w tym roku z nowym logo – drzewem zrobionym z połączonych struktur – reprezentującym chemię cząsteczek leków lub być może systemy biologiczne Ellistona. To trafny obraz, ponieważ sadzonki, które CHDI sadziło i pielęgnowało przez ostatnie siedem lat, często okazywały się kruche i trudne w uprawie. Ale jest realne poczucie, zarówno w Fundacji, jak i w globalnej społeczności badaczy HD, że ich wysiłki zostaną nagrodzone i jest wszelki powód, by wierzyć, że nadchodzące badania leków „zaprojektowanych specjalnie z myślą o HD” przyniosą owoce. Lub, co najmniej, zapewnią schronienie przed burzą.

Dowiedz się więcej

• Nasz wywiad z 2011 roku z zarządem CHDI